Ascentage Pharma gab bekannt, dass es die neuesten klinischen Daten seines dualen Bcl-2/Bcl-xL-Inhibitors APG-1252 (Pelcitoclax) in Kombination mit Osimertinib zur Behandlung von Patienten mit EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) in einem Mini Oral auf dem Kongress 2023 der European Society of Medical Oncology (ESMO) veröffentlicht hat. Der von Ascentage Pharma entwickelte Pelcitoclax ist ein potenziell klassenbester neuartiger dualer Bcl-2/Bcl-xL-Inhibitor, der die Apoptose von Krebszellen durch selektive Hemmung der Bcl-2- und Bcl-xL-Proteine wiederherstellen kann und so seine therapeutische Wirkung bei einer Reihe von soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen entfaltet. Die auf dem diesjährigen ESMO-Kongress vorgestellten klinischen Daten zeigten einen vielversprechenden therapeutischen Nutzen von Pelcitoclax in Kombination mit Osimertinib bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC. Diese Ergebnisse zeigen, dass bei den 26 EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-naiven Patienten 21 partielle Ansprechraten (PRs) beobachtet wurden, was einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 80,8% entspricht. Bei den 16 EGFR-TKI-naiven Patienten mit TP53 und EGFR-Mutationen wurden 14 PRs beobachtet, was einer ORR von 87,5% entspricht.

Highlights Diese offene, multizentrische Phase-Ib-Studie, die in China durchgeführt wird, wurde konzipiert, um die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Antitumoraktivität von Pelcitoclax in Kombination mit Osimertinib bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC zu untersuchen. Mit Stand vom 21. April 2023 waren 64 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 56 Jahren in die Studie aufgenommen worden. Den 13 Patienten, die in die Dosis-Eskalationsphase aufgenommen wurden, wurde Pelcitoclax einmal wöchentlich (QW) in einer Dosierung von 160 mg (n=6) und 240 mg (n=7) intravenös verabreicht, während Osimertinib einmal täglich (QD) in einer Dosierung von 80 mg in 21-tägigen Zyklen oral verabreicht wurde.

Nachdem 160 mg als empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) von Pelcitoclax festgelegt worden war, nahm die Studie weitere 51 Patienten in die Phase der Dosiserweiterung auf, in der die 64 Patienten in 3 Kohorten aufgeteilt wurden: Kohorte 1 umfasste Patienten mit einer Erkrankung, die gegen EGFR-TKIs der ersten Generation resistent war (n=8), Kohorte 2 umfasste Patienten mit einer Erkrankung, die gegen EGFR-TKIs der dritten Generation resistent war (n=29), Kohorte 3 umfasste Patienten, deren Erkrankung zuvor nicht mit EGFR-TKIs behandelt worden war (n=27). Ergebnisse zur Wirksamkeit: Bei den 26 wirksamkeitsbewerteten EGFR-TKI-naiven Patienten wurden 21 partielle Ansprechraten (PRs) beobachtet, was einer ORR von 80,8% entspricht. Bei den 16 EGFR-TKI-naiven Patienten mit TP53- und EGFR-Mutationen wurden 14 PRs beobachtet, was zu einer ORR von 87,5% und einem medianen progressionsfreien Überleben (mPFS) von 16,39 Monaten (95%Cl, 8,11-NR) führte.

Darüber hinaus deuten vorläufige Biomarker-Daten von Patienten, die gegen EGFR-TKI der dritten Generation resistent sind, darauf hin, dass das Kombinationsschema das PFS von Patienten mit hoher Bcl-xL-Expression potenziell verlängern kann. Ergebnisse zur Sicherheit: Bei insgesamt 59 Patienten (92,2%) traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) auf, von denen nur 13 (20,3%) Grad=3 AEs aufwiesen. Zu den häufigsten TEAEs gehörten erhöhte Aspartat-Aminotransferase (68,8%) und Alanin-Aminotransferase (64,1%), verminderte Thrombozytenzahlen (43,8%), erhöhte Serum-Amylase (29,7%) und erhöhtes Blutkreatinin (28,1%).

Schlussfolgerungen: Den vorläufigen Ergebnissen zufolge zeigte Pelcitoclax in Kombination mit Osimertinib eine gute Verträglichkeit bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC und das Potenzial, die Prognose von EGFR-TKI-naiven Patienten mit TP53- und EGFR-mutiertem NSCLC zu verbessern. Bei Patienten, die gegen EGFR-TKIs der dritten Generation resistent waren, erzielten diejenigen mit einer höheren Bcl-xL-Expression ein besseres Ansprechen. Diese ermutigenden Ergebnisse rechtfertigen weitere klinische Untersuchungen.