Mustang Bio, Inc. gab die Veröffentlichung von klinischen Daten der Phase 1 in Nature Medicine bekannt, die die vielversprechende Sicherheit und klinische Aktivität von Mustangs MB-101 (IL13Ra2-gerichtete CAR T-Zellen) für die Behandlung von Patienten mit rezidivierenden und refraktären malignen Gliomen, einschließlich Glioblastomen, belegen. MB-101 wurde von City of Hope, einer der größten Organisationen für Krebsforschung und -behandlung in den Vereinigten Staaten, entwickelt und exklusiv an Mustang lizenziert. Zu den Highlights der Daten gehören: Bei 50% (29/58) der stark vorbehandelten Patienten wurde ein stabiler oder besserer Krankheitszustand für mindestens zwei Monate erreicht, mit zwei Teilansprechen, einem kompletten Ansprechen (CR) und einem zweiten CR nach zusätzlichen CAR-T-Zyklen im Rahmen des Compassionate Use; Patienten mit rezidivierendem GBM, die in der endgültigen Kohorte mit dualer intratumoraler (ICT)/intraventrikulärer (ICV) Verabreichung und einem optimierten Herstellungsprozess behandelt wurden, wiesen ein überlegenes medianes Gesamtüberleben von 10,2 Monaten auf, verglichen mit der erwarteten Überlebensrate von sechs Monaten bei Patienten mit rezidivierendem GBM.

Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten betrug acht Monate. Mittlere/hohe T-Zell-Werte vor der Behandlung, die auf eine "heiße" Tumormikroumgebung (TME) hindeuten, korrelierten mit einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber negativen/niedrigen T-Zell-Werten vor der Behandlung, die auf eine "kalte" TME hindeuten. TME hinweisen. Insgesamt waren alle Verabreichungswege (ICT, ICV und duale ICT?+?ICV) bei Dosen bis zu 200×106 CAR?T-Zellen gut verträglich. Ein Anstieg der Entzündungszytokine im zentralen Nervensystem (ZNS), einschließlich IFN?, CXCL9 und CXCL10, wurde mit der Verabreichung und Bioaktivität von CAR-T-Zellen in Verbindung gebracht.

Die Daten beziehen sich auf 65 Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom, in der Mehrzahl Glioblastome (GBM; 2?+?Rezidive); bei 58 Patienten konnte das Ansprechen auf die Erkrankung untersucht werden. Primäre Endpunkte waren Sicherheit und Machbarkeit, während sekundäre Endpunkte die therapiebezogene Zytokindynamik, die CAR T-Zell-Persistenz und die klinischen Ergebnisse maßen. Die Patienten wurden mit einem von drei Dosisschemata mit drei wöchentlichen Infusionen behandelt, die ohne vorherige lympholytische Chemotherapie verabreicht wurden, und wurden eine Woche nach dem dritten Zyklus auf dosislimitierende Toxizitäten untersucht.

Weitere Infusionen waren erlaubt, und die Patienten wurden hinsichtlich der Toxizitäten, des Ansprechens und der Überlebensrate beobachtet, bis die Krankheit fortschritt oder eine weitere Therapie erforderlich wurde. In dieser Studie wurden fünf Behandlungsarme untersucht: Arm 1, intratumoral nach Biopsie (ICT Biopsy); Arm 2, intratumoral nach maximaler chirurgischer Resektion (ICT Resection); Arm 3, intraventrikulär (ICV); und die Arme 4 und 5, kombinierte ICT- und ICV-Gabe (Dual ICT?+?ICV). Die ICV-Verabreichung (Arm 3) wurde nach Beginn der Studie aufgrund klinischer Erfahrungen hinzugefügt, bei denen IL13Ra2-CAR T-Zellen, die ICV verabreicht wurden, bei einem Patienten mit multifokalem rezidivierendem GBM ein vollständiges Ansprechen bewirkten, und präklinische Daten deuteten darauf hin, dass ICV bei multifokalen Tumoren wirksamer war.

Daraufhin ging City of Hope zu einer dualen Verabreichung über, bei der sowohl ICV als auch ICT (Arms 4-5) kombiniert wurden, anstatt weiterhin nur ICV zu verabreichen, da die präklinischen Daten ebenfalls darauf hindeuteten, dass die intratumorale Verabreichung bei definierten unifokalen Tumoren wirksamer war als die alleinige ICV-Verabreichung.

Die wöchentliche ICT- und/oder ICV-Verabreichung von IL13Ra2-CAR-T-Zellen war gut verträglich, mit klinisch überschaubaren unerwünschten Ereignissen. Es wurde kein hochgradiges Zytokinfreisetzungssyndrom oder eine durch Immuneffektorzellen vermittelte Neurotoxizität beobachtet, und während des 28-tägigen Zeitraums der dosisbegrenzenden Toxizität wurden keine dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLTs) festgestellt. Die häufigsten Toxizitäten mit möglicher oder höherer Zuordnung zu CAR T-Zellen waren Müdigkeit, Kopfschmerzen und Bluthochdruck.

Toxizitäten des Grades 3 und höher mit möglicher oder höherer Zuordnung zu CAR T-Zellen wurden bei 35% der Patienten beobachtet, darunter zwei Fälle von vorübergehenden Hirnödemen des Grades 4 mit möglicher Zuordnung zu CAR T-Zellen und eine Enzephalopathie des Grades 3 und eine Ataxie des Grades 3 mit wahrscheinlicher Zuordnung zu CAR T-Zellen.