Puma Biotechnology, Inc. gab die Posterpräsentation einer Phase-I/II-Studie mit Alisertib plus Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit Rb-defizienten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses auf der 2023 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Boston, Massachusetts bekannt. Das Poster (Nummer LB_C12) mit dem Titel "Alisertib und Pembrolizumab bei Rb-defizienten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (HNSCC)" wurde von Faye M. Johnson, M.D., Ph.D., Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, in der Late-breaking Poster Session C am 14. Oktober 2023 vorgestellt.

Alisertib ist ein Adenosintriphosphat-kompetitiver, reversibler Inhibitor der Aurora Kinase A (AURKA), der zu einer Unterbrechung der Mitose führt. Das humane Papillomavirus (HPV) ist eine häufige Ursache für HNSCC, und die Infektion führt zum Abbau des Retinoblastom-Proteins (Rb1). Eine synthetische tödliche Beziehung zwischen AURKA und Rb1 wurde präklinisch nachgewiesen, und es wurde gezeigt, dass Alisertib den immunogenen Zelltod in HPV+ Krebszellen auslöst.

Die von den Prüfärzten gesponserte klinische Studie wurde nacheinander in zwei Teilen durchgeführt: Eine Phase-I-Studie, um die empfohlene Dosis für Alisertib in Kombination mit Pembroluzimab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zu ermitteln, und eine Phase-II-Studie, um die Wirksamkeit von Alisertib und Pembroluzimab bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem, Rb-defizientem HNSCC zu untersuchen, bei denen eine vorherige Anti-PD1-Therapie fortgeschritten war. Auch Biomarker für das Ansprechen wurden untersucht. In den Phase-I-Teil der Studie wurden zehn Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren aufgenommen.

Für den Phase-I-Teil der Studie war ein Rb-Mangel nicht erforderlich. Alisertib wurde alle einundzwanzig Tage zweimal täglich für sieben Tage in einer Dosierung von 30 mg, 40 mg oder 50 mg verabreicht, und Pembrolizumab wurde alle drei Wochen in einer Dosierung von 200 mg intravenös verabreicht. Die beobachteten dosislimitierenden Toxizitäten waren überwiegend hämatologischer Natur und stimmten mit dem erwarteten Sicherheitsprofil überein.

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde für den Phase-II-Teil der Studie die Dosis von 40 mg gewählt. Am Phase-I-Teil der Studie nahmen Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren teil, darunter kleinzelliger Lungenkrebs, Schilddrüsenkrebs mit thymusähnlicher Differenzierung, Speiseröhrenkrebs, Speichelkrebs und Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich. Bei einem Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs war die Krankheit 245 Tage lang stabil, bei einem Patienten mit HPV-positivem Oropharynxkarzinom 209 Tage lang und bei einem Patienten mit Schilddrüsenkarzinom mit thymusartiger Differenzierung 811+ Tage lang.

Vierzehn Patienten mit immuntherapieresistentem und platinresistentem HPV+ HNSCC wurden in den Phase II-Teil der Studie aufgenommen. Bei zwei der vierzehn Patienten wurde der Rb1-Verlust durch Next Generation Sequencing bestätigt. Es wurde kein objektives Ansprechen beobachtet, obwohl sieben Patienten, darunter drei mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von mehr als 8 Monaten, eine stabile Erkrankung aufwiesen.

Bei den übrigen sieben war die Krankheit fortgeschritten. Das mediane PFS lag bei 1,4 Monaten und das mediane Gesamtüberleben (OS) bei 13,5 Monaten. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Die Beziehungen zwischen den Biomarkern und dem Ansprechen wurden untersucht. Die Baseline-Plasmazytokine IL-2, IL-10, IL-17 und IL-1b waren bei Patienten mit einem PFS > 6 Monate niedriger als bei denen mit einem PFS = 6 Monate (p=0,0186, 0,0189, 0,0199 bzw. 0,0098). Die PDL1-Basisexpression (Combined Positive Score (CPS)) zeigte keine Korrelation mit dem PFS (p=0,59) oder OS (p=0,96).

Ein Anstieg der zirkulierenden CD8+-, CD4+- und CD56+-Immunzellen zwischen dem Ausgangswert und dem Tag 1 des Zyklus 3, der mittels polychromatischer Durchflusszytometrie ermittelt wurde, wurde bei Patienten mit einem PFS > 6 Monate, nicht aber bei denen mit einem PFS = 6 Monate beobachtet. Schließlich korrespondierte ein Anstieg der quantitativen Werte der zellfreien HPV-DNA im Vergleich zum Ausgangswert mit dem Fortschreiten der Krankheit.