Vaccinex, Inc. gab den Beginn einer einarmigen, offenen Phase-Ib/2-Studie zur Untersuchung von Pepinemab in Kombination mit Avelumab als Zweitlinien-Kombinationsimmuntherapie für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) bekannt (NCT05102721). Das Hauptziel dieser Proof-of-Concept-Studie ist die Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Pepinemab und dem PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) Avelumab bei Patienten mit PDAC unter besonderer Berücksichtigung der Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors. Potenzieller Wirkmechanismus von Pepinemab in Kombination mit ICIs bei PDAC Tumoren, die durch einen hohen Anteil an immunsuppressiven myeloischen Zellen gekennzeichnet sind, können potenzielle Kandidaten für eine Behandlung mit Pepinemab sein.

Die Tumormikroumgebung (TME) von PDAC ist durch dichtes fibrotisches Gewebe und eine Fülle hochgradig supprimierender myeloischer Zellen gekennzeichnet, die eine immunologische Ocoldo-Einstellung mit einer minimalen adaptiven T-Zell-Antwort schaffen, die die Wirksamkeit von Immuntherapien einschränkt. Bei PDAC werden sowohl SEMA4D als auch PD-1 auf CD8+T-Zellen im TME exprimiert. Myeloische Zellen im TME exprimieren eine hohe Anzahl von SEMA4D-Rezeptoren und die Signalübertragung über diesen Signalweg führt zu ihrer suppressiven Aktivität.

Dies legt nahe, dass die Blockierung von SEMA4D eine neuartige immuntherapeutische Strategie für PDAC darstellen könnte. In präklinischen Onkogen-getriebenen PDAC-Tumormodellen führte die Behandlung mit einem Sema4D blockierenden Antikörper in Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Blockade und einer Standard-Chemotherapie zu einer erhöhten Penetration von Effektor-T-Zellen und einem verbesserten Ansprechen auf die Behandlung. Diese Beobachtungen bei PDAC stehen im Einklang mit einer Vielzahl von präklinischen und klinischen Daten, die zeigen, dass Pepinemab die Infiltration und Aktivierung von dendritischen Zellen und CD8+ T-Zellen fördert und die Immunsuppression in der Mikroumgebung des Tumors umkehrt.

Die einarmige, offene Phase 1b/2-Studie wurde konzipiert, um den Einsatz von Pepinemab, einem humanisierten monoklonalen IgG4-Antikörper, der SEMA4D hemmt, in Kombination mit dem Anti-PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) Avelumab als Zweitlinientherapie für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zu untersuchen, die eine Erstlinientherapie mit entweder 5-Foururacil (5-FU) oder Gemcitabin erhalten haben. Die Studie wurde auf dem ASCO-AACR-Workshop für klinische Studien konzipiert, um die Bewertung von Sicherheit und Wirksamkeit zu integrieren. Die Studie wird in zwei Abschnitten unter Verwendung eines zweistufigen Simon-Designs durchgeführt.

In der Phase 1b soll die Verträglichkeit (definiert als die maximal verträgliche Dosis) der Kombination festgestellt werden. Phase 2 beginnt, nachdem 16 Probanden mit der empfohlenen Phase 2-Dosis eingeschlossen wurden und die Bewertung der Vergeblichkeit in Phase 1b erfolgreich abgeschlossen wurde. Die Expansionsphase der Phase 2 dient der Bewertung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie.

Die Wirksamkeit, definiert als objektive Ansprechrate, wird anhand der RECIST1.1-Kriterien und iRECIST bewertet. Zusammen mit den 16 Patienten aus dem Phase 1b-Segment wird die Gesamtkohorte der Studie eine auswertbare Stichprobe von 40 Patienten umfassen. Eine robuste korrelative Analyse von TME und genomischen Profilen von Tumorbiopsien wird durchgeführt, um die Mechanismen von Ansprechen und Versagen der Behandlung zu ermitteln.