Vaccinex, Inc. wird auf zwei bevorstehenden medizinischen Konferenzen über neue Erkenntnisse zu seinem Hauptprodukt Pepinemab berichten, die für die Behandlung von Alzheimer und anderen langsam fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankungen sowie für die Krebsimmuntherapie von Bedeutung sind. Die Ergebnisse der Phase-2-Studie SIGNAL deuten darauf hin, dass Pepinemab der erste therapeutische Wirkstoff ist, der das Potenzial zu haben scheint, den Rückgang der Stoffwechselaktivität im Gehirn zu verhindern und den kognitiven Verfall bei der Huntington-Krankheit (HD) zu verlangsamen oder aufzuhalten [1], einer langsam fortschreitenden, seltenen neurodegenerativen Erkrankung mit vielen pathologischen Ähnlichkeiten zur viel häufigeren Alzheimer-Krankheit (AD). Ermutigt durch diese Ergebnisse läuft derzeit eine separate, randomisierte Phase 1/2a-Studie bei Alzheimer, in der der letzte Patient voraussichtlich Anfang Juni 2024 die geplante 12-monatige Behandlung abschließen wird.

Pepinemab in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor ist meines Wissens die erste Behandlung, die das Potenzial hat, die Bildung lymphatischer Strukturen in Tumoren zu induzieren, die eine effiziente Immunantwort fördern und bekanntermaßen mit besseren Ergebnissen bei Kopf- und Halskrebs einhergehen. Die klinischen Ergebnisse deuten auf eine ungefähre Verdoppelung der objektiven Ansprechraten (ORR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu historischen Ergebnissen mit Checkpoint-Monotherapie bei Patienten mit schwer zu behandelnden Tumoren, die geringe Mengen von PD-L1 (CPS < 20) exprimieren. Vaccinex hat die Rekrutierung in der randomisierten, doppelblinden Phase 1/2a-Studie SIGNAL-AD für frühe AD im Mai 2023 abgeschlossen.

Es wird erwartet, dass der letzte Patient die geplante 12-monatige Behandlung bis Anfang Juni 2024 abschließt. Zu diesem Zeitpunkt wird die Datenbank gesperrt und die Ergebnisse werden analysiert. Zu den wichtigsten Endpunkten gehören die Stoffwechselaktivität des Gehirns sowie AD-spezifische kognitive Messwerte (CDR-SB, ADAS-Cog13), die von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) als klinisch aussagekräftig anerkannt wurden. Die Anleger werden die jüngste Aufregung um die vollständige FDA-Zulassung des Medikaments Leqembi (Lecanemab) von Eisai und Biogen, dem ersten Anti-Aß-Amyloid-Antikörper zur Behandlung von Alzheimer, kennen.

Ein zweites solches Medikament von Eli Lilly, Donanemab, hat gleichwertige Daten vorgelegt und könnte noch vor Jahresende von der FDA zugelassen werden. Der klinische Konsens ist, dass Leqembi und Donanemab einen bescheidenen, aber echten Nutzen für Patienten in einem sehr frühen Krankheitsstadium bieten. Zu den üblichen Nebenwirkungen dieser Medikamente gehört jedoch eine entzündliche und hämorrhagische Reaktion im Gehirn, die als ARIA bezeichnet wird.

Obwohl die ARIA häufig von selbst wieder verschwindet, hat sie sich bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten als lebensbedrohlich erwiesen. Daher müssen alle Patienten, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, sorgfältig und mit erheblichem Aufwand überwacht werden, um Komplikationen zu vermeiden. Es ist wichtig zu wissen, dass Pepinemab einen ganz anderen Wirkmechanismus hat als Leqembi oder Donanemab und in den bisher durchgeführten klinischen Studien nicht mit Entzündungsreaktionen im Gehirn in Verbindung gebracht werden konnte.

Wir glauben, dass die Verwendung von Pepinemab zur Behandlung langsam fortschreitender neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit durch die Ergebnisse der abgeschlossenen Phase-2-Studie bei der Huntington-Krankheit erheblich an Risiko verloren hat. Wir hatten die Gelegenheit, uns mit mehreren großen Pharmaunternehmen zu treffen. Aus ihren Antworten geht hervor, dass sie der Verbesserung der Behandlung von Alzheimer Priorität eingeräumt haben.

Wir glauben, dass die Prävalenz von Alzheimer (allein in den USA wurden 6 Millionen Menschen mit Alzheimer diagnostiziert) und die derzeitigen Bedenken hinsichtlich der Grenzen von Anti-Aß-Amyloid-Antikörpern Pepinemab als potenzielle Alternative zu Anti-Aß-Antikörpern oder möglicherweise in Kombination mit einem Anti-Aß-Antikörper für eine größere Wirksamkeit attraktiv machen würden. Die potenziellen Auswirkungen des AD-Programms auf die Bewertung und die finanziellen Ressourcen von Vaccinex machen es daher zum wichtigsten kurzfristigen Katalysator von Vaccinex. Höchste Priorität hat in den kommenden Monaten der Abschluss der SIGNAL-AD-Studie, die nach Ansicht von Vaccinex beträchtliche Ressourcen für Initiativen zur Behandlung von Krebs und anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie HD freisetzen könnte.

Die Phase-2-Studie KEYNOTE-B84 (NCT04815720) untersuchte den Antikörper Pepinemab von Vaccinex in Kombination mit der Anti-PD-1-Therapie KEYTRUDA® von Merck zur Immuntherapie des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms im Kopf- und Halsbereich. Die Ergebnisse einer im Voraus geplanten Zwischenanalyse der ersten 36 in dieser Studie behandelten Patienten zeigten, dass die objektive Ansprechrate (ORR) für die Population mit niedrigem PD-L1-Gehalt, CPS < 20 (N=19), bei 21,1% (2 CR und 2 PR) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 5,79 Monaten lag, was ungefähr dem Doppelten der historischen ORR und PFS für Checkpoint-Monotherapie in dieser Population entspricht [2]. Im Gegensatz dazu waren die ORR und das PFS für die Kombinationstherapie in der Untergruppe CPS =20 (N=17) ähnlich wie für die historische Checkpoint-Monotherapie.

Die Verbesserung des Ansprechens auf die Behandlung ist wichtig für die 55% der HNSCC-Patienten, deren Tumore als CPS < 20 charakterisiert werden. Diese Daten stimmen auch mit einer früheren Studie überein, in der beobachtet wurde, dass die Kombination von Pepinemab mit dem PD-L1-Inhibitor BAVENCIO® (Avelumab) die ORR bei Patienten mit PD-L1-armem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in etwa zu verdoppeln schien (NCT03268057). Angesichts dieser klinischen Ergebnisse untersuchten wir die Veränderungen in der Immunumgebung des Tumors, die mit dem Ansprechen auf die Behandlung mit Pepinemab korrelieren könnten, indem wir die Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung analysierten, die im Rahmen der KEYNOTE-B84-Studie gesammelt wurden.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Pepinemab in Kombination mit KEYTRUDA die Bildung hoch organisierter lymphatischer Aggregate im Tumor von Patienten zu induzieren scheint, die eine Krankheitskontrolle aufweisen (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen plus stabile Erkrankung). Solche Aggregate sind durch eine hohe Dichte von B-Zellen, Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen und aktivierten T-Zellen gekennzeichnet. Darüber hinaus korreliert die behandlungsbedingte Zunahme der Anzahl der Aggregate mit der Krankheitskontrolle und dem progressionsfreien Überleben. Repräsentative Bilder von Biopsien nach 5 Wochen Behandlung.

Links: Bei einem Patienten mit stabiler Erkrankung enthält die Tumorbiopsie hoch organisierte Immunaggregate, die aus Antigen-präsentierenden Zellen mit hoher Dichte sowie aus T-Lymphozyten bestehen. Rechts: Bei einem Patienten mit fortschreitender Erkrankung sind die Immunzellen in der Tumorbiopsie desorganisiert und enthalten relativ viele hemmende regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen), aber relativ wenige antigenpräsentierende Zellen (B-Zellen, DC). Patienten, die während der Behandlung mit Pepinemab und KEYTRUDA einen klinischen Nutzen erfahren (Krankheitskontrolle), haben eine höhere Häufigkeit von reifen Immunaggregaten mit einer hohen Dichte an B-Zellen in der Biopsie nach der Behandlung im Vergleich zu den Biopsien vor der Behandlung, p < 0,0001.

Dieser Unterschied wird bei den Biopsien von Patienten, deren Krebs schnell fortschreitet, nicht beobachtet. Einseitige ANOVA, < 0,0001; ns = nicht signifikant, p=0,05. Immunaggregate korrelieren mit dem PFS.

Bei der Behandlung entnommene Patientenbiopsien mit B-Zell-Aggregaten korrelieren positiv mit einem längeren progressionsfreien Überleben. Log Rank Überlebensanalyse, p= 0,0056.