Precigen, Inc. präsentierte auf der 64th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition (Abstract# 4633) positive Phase-1-Dosis-Eskalationsdaten aus der laufenden klinischen Phase-1/1b-Studie mit PRGN-3006 UltraCAR-T bei Patienten mit r/r AML und myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit höherem Risiko (klinische Studienkennung: NCT03927261). Der Vortrag wurde von David A. Sallman, MD, stellvertretendes Mitglied der Abteilung für bösartige Hämatologie am H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute (Moffitt) und leitender Prüfarzt für die klinische Studie PRGN-3006 gehalten. PRGN-3006 UltraCAR-T ist ein multigener autologer chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T, der gleichzeitig einen CAR exprimiert, der spezifisch auf CD33 abzielt, membrangebundenes IL-15 (mbIL15) für eine verbesserte In-vivo-Expansion und Persistenz sowie einen Kill-Switch zur bedingten Eliminierung von CAR-T-Zellen für ein verbessertes Sicherheitsprofil.

CD33 ist auf AML-Blasten überexprimiert und wird auf normalen hämatopoetischen Stammzellen weniger stark exprimiert. Das Arzneimittel PRGN-3006 UltraCAR-T wird über Nacht in medizinischen Zentren unter Verwendung der firmeneigenen nicht-viralen und UltraPorator-Systeme hergestellt und am nächsten Tag zur Infusion an Patienten freigegeben. Das dezentrale, über Nacht stattfindende Herstellungsverfahren von UltraCAR-T, bei dem weder virale Vektoren noch eine Ex-vivo-Aktivierung und -Expansion von T-Zellen zum Einsatz kommen, hat das Potenzial, wesentliche Einschränkungen der derzeitigen T-Zell-Therapien zu beseitigen.

PRGN-3006 UltraCAR-T hat von der US Food and Drug Administration (US FDA) den Orphan Drug Designation und Fast Track Designation für Patienten mit AML erhalten. Die klinische Studie der Phase 1/1b ist auf zwei Phasen ausgelegt, eine anfängliche Dosissteigerungsphase, gefolgt von einer Dosisausweitungsphase, um die Sicherheit zu bewerten und die empfohlene Phase-2-Dosis von PRGN-3006 zu bestimmen, die über eine intravenöse (IV) Infusion ohne Lymphodepletion (Kohorte 1) oder mit Lymphodepletion (Kohorte 2) verabreicht wird. Die Studie untersucht auch die In-vivo-Persistenz und die Anti-Tumor-Aktivität von PRGN-3006.

Diese ASH-Präsentation enthält den vollständigen Datensatz der Phase-1-Dosis-Eskalationsphase der Studie. An der Studie nahmen insgesamt 26 Patienten teil (N=10 ohne Lymphodepletion; N=16 mit Lymphodepletion), darunter 21 Patienten mit r/r AML, 2 Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) und 3 Patienten mit MDS. Das mediane Alter betrug 60,5 Jahre (Spanne: 32-77).

Die Patienten waren im Median mit 3,5 früheren Therapien (Spanne: 1-9) stark vorbehandelt und 58% der Patienten (N=15) hatten zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) erhalten. Die Patienten der Nicht-Lymphodepletions-Kohorte und der Lymphodepletions-Kohorte erhielten eine einmalige Verabreichung von 1,8 bis 50 x 106 bzw. 4,4 bis 83 x 106 UltraCAR-T-Zellen per Infusion. Klinische Aktivität: Expansionskinetik: Nach einer einmaligen Infusion wurde sowohl in den Kohorten ohne Lymphodepletion als auch in den Kohorten mit Lymphodepletion eine hervorragende dosisabhängige Expansion und Persistenz von PRGN-3006 im peripheren Blut und im Knochenmark beobachtet, was die Fähigkeit der UltraCAR-T-Zellen unterstreicht, auch bei fehlender Lymphodepletion zu transplantieren und zu überleben.

In der Lymphodepletions-Kohorte wurde eine höhere Spitzenexpansion (> 10-fach) im peripheren Blut beobachtet als in der Nicht-Lymphodepletions-Kohorte bei gleicher Dosierung. Veränderung der Blasten im Knochenmark: Von den 15 auswertbaren Patienten in der Lymphodepletions-Kohorte wiesen 60% (9 von 15) der stark vorbehandelten Patienten nach einer einzigen PRGN-3006-Infusion einen Rückgang der Knochenmarksblasten auf, wobei bei 4 Patienten ein erheblicher Rückgang auf =5% zu verzeichnen war. Objektive Reaktionen: Kohorte 1: Nicht-Lymphozytendepletion: In der Nicht-Lymphozytendepletions-Kohorte hatten 3 von 10 Patienten eine stabile Erkrankung (SD) gemäß den Kriterien des European LeukemiaNet (ELN), die länger als 3 Monate anhielt, wobei ein Patient eine dauerhafte SD über mehr als 7 Monate mit einer gleichzeitigen Verringerung der peripheren Blastenwerte aufwies.

Kohorte 2: Lymphdepletion: Eine objektive Ansprechrate (ORR) von 27% (3 von 11) wurde für stark vorbehandelte r/r AML-Patienten mit schlechter Prognose (Median der Vorbehandlungen: 4; Bereich: 1-9) in der Lymphodepletions-Kohorte berichtet. Die Responder erhielten nach der Lymphodepletion eine Einzeldosis PRGN-3006 zwischen 4,4 und 28 x 106 Zellen. Eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 45% (5 von 11) am Tag 28 für r/r AML-Patienten bzw. 100% der MDS-Patienten, wie in TABELLE 2 dargestellt. Ein Patient mit CRi wurde drei Monate nach der Behandlung zu einer allo-HSCT übergeleitet und befindet sich 18 Monate nach der Transplantation immer noch in einer messbaren Restkrankheit mit negativer CR.

Die Analyse von peripheren Blutproben nach der Infusion von PRGN-3006 zeigte Veränderungen in der Genexpression, die auf eine Verbesserung der Funktion des Immunkompartiments für die Anti-Tumor-Wirkung bei den Respondern schließen lassen. In der Lymphdepletions-Kohorte kam es an den Tagen 14 und 28 nach der PRGN-3006-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert zu einem Anstieg der Zytotoxizität, der kostimulatorischen Signalübertragung und des lymphatischen Kompartiments sowie zu einem Rückgang der Apoptose-Scores. Darüber hinaus zeigt eine vorläufige Analyse eine potenzielle Korrelation zwischen einem Biomarker und dem objektiven Ansprechen bei AML-Patienten in unterschiedlichen Dosierungen, was in der laufenden Phase 1b-Expansionsstudie weiter untersucht werden soll.

PRGN-3006 wird derzeit in der multizentrischen Phase 1b-Dosisausweitungsphase der Studie nach Lymphodilatation untersucht. In der Dosisausweitungsphase können die Patienten eine wiederholte Verabreichung von PRGN-3006 erhalten. Aufgrund der nachgewiesenen Fähigkeit von PRGN-3006, auch ohne Lymphabbau zu expandieren, ist eine zusätzliche Lymphabbauung bei Patienten mit wiederholter Dosis nicht erforderlich.