Orchard Therapeutics gab bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) den Fast-Track-Status für OTL-203 erteilt hat. OTL-203 ist eine Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen (HSC), die für die mögliche Behandlung des Hurler-Subtyps von Mukopolysaccharidose Typ I (MPS-IH) entwickelt wird. Die Fast-Track-Auszeichnung soll die Entwicklung vielversprechender Medikamente beschleunigen, die einen ernsten medizinischen Bedarf decken. Therapeutische Kandidaten, die den Fast-Track-Status erhalten, können für eine verbesserte Interaktion mit der FDA in Frage kommen, einschließlich potenziell schnellerer Einreichungs- und Prüfungsfristen.

MPS-I ist eine seltene, vererbte neurometabolische Krankheit, die durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms Alpha-L-Iduronidase (IDUA) verursacht wird und zu einer Anhäufung von Glykosaminoglykanen (GAGs) in mehreren Organen führt, darunter die Augen, die Ohren, das Herz sowie das Muskel-Skelett- und das zentrale Nervensystem. Es wird geschätzt, dass die Krankheit weltweit bei 1 von 100.000 Lebendgeburten auftritt. Ungefähr 60% der Kinder, die mit MPS-I geboren werden, haben die schwerste Unterform, MPS-IH, auch Hurler-Syndrom genannt, und werden unbehandelt selten älter als 10 Jahre. Zu den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für MPS-IH gehören die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und die chronische Enzymersatztherapie (ERT), die beide mit erheblichen Einschränkungen verbunden sind.

OTL-203 wurde von der FDA (Food and Drug Administration) als seltene pädiatrische Krankheit (RPD) und von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als prioritäres Arzneimittel (PRIME) eingestuft. In einer laufenden einzentrigen Proof-of-Concept (PoC)-Studie wurden acht Patienten mit MPS-IH am Ospedale San Raffaele in Mailand, Italien, zwischen Juli 2018 und Dezember 2019 mit dem Prüfpräparat OTL-203 behandelt. Zwischenergebnisse, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, zeigten, dass alle Patienten nach der Behandlung eine stabile kognitive Leistung aufwiesen.

Darüber hinaus hatten sich alle Teilnehmer entlang der erwarteten Wachstumsperzentile gesunder Kinder entwickelt und wiesen ein Längenwachstum auf, das alters- und geschlechtsspezifisch im normalen Bereich lag. Bei der anschließenden Nachbeobachtung beobachteten die Forscher der Studie eine fortgesetzte kognitive Entwicklung und Beweise für ein fortgesetztes Wachstum innerhalb des Normalbereichs sowie Verbesserungen der Skelettgesundheit mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,78 Jahren (Bereich: 3,14 bis 4,58 Jahre) bis Mai 2023. Zusätzlich zu den biochemischen, neurologischen und skelettbezogenen Ergebnissen, über die bereits berichtet wurde, stellte Dr. Maria Ester Bernardo, klinische Koordinatorin der pädiatrischen klinischen Forschungseinheit am San Raffaele Telethon-Institut für Gentherapie (SR-TIGET) und Leiterin der PoC-Studie, letzten Monat auf dem 30. jährlichen Kongress der Europäischen Gesellschaft für Zell- und Gentherapie (ESGCT) die ersten Ergebnisse zu anderen Behandlungsergebnissen vor, einschließlich der Augensymptome und der Hörfunktion.

Die Ergebnisse zeigten günstige Resultate bei Krankheitsmanifestationen, die mit der derzeitigen Standardbehandlung nicht wirksam behandelt werden können, und unterstreichen die Fähigkeit der gentechnisch veränderten HSZ, in verschiedene Gewebe und Organe einzuwandern und Anomalien zu korrigieren. Während der gesamten PoC-Studie war die Behandlung mit OTL-203 im Allgemeinen gut verträglich und das Sicherheitsprofil entsprach dem gewählten Konditionierungsschema. Das Integrationsprofil des viralen Vektors entsprach dem anderer lentiviraler HSC-Gentherapiestudien, und alle Teilnehmer verfügten über ein stabiles und hoch polyklonales Repertoire.

Anti-alpha-L-Iduronidase (IDUA)-Antikörper, die vor der Gentherapie als Folge der ERT vorhanden waren, wurden innerhalb von zwei Monaten nach der Behandlung bei keinem Patienten festgestellt. Außerdem wurde die ERT bei allen Patienten mindestens drei Wochen vor der Gentherapie abgesetzt, und kein Patient hat nach der Behandlung wieder mit der ERT begonnen. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse der PoC-Studie leitet Orchard Therapeutics eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte klinische Studie ein, die die Wirksamkeit und Sicherheit von OTL-203 bei Patienten mit MPS-IH im Vergleich zur Standardbehandlung mit allogener HSCT untersuchen soll.

Insgesamt 40 Patienten mit einer bestätigten Diagnose von MPS-IH, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllen, werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder OTL-203 oder eine allogene HSZT. Die Studie ist darauf ausgelegt, die Überlegenheit von OTL-203 gegenüber der HSCT nachzuweisen. Der primäre Endpunkt, der zwei Jahre nach der Behandlung gemessen wird, umfasst eine Reihe von klinisch bedeutsamen Ergebnissen, darunter Tod, die Notwendigkeit einer Rettungstransplantation, Behandlungsversagen, immunologische Komplikationen sowie schwere kognitive und/oder Wachstumsstörungen.

Zu den sekundären Endpunkten gehören biochemische Marker, zusätzliche klinische Bewertungen sowie Sicherheit und Verträglichkeit. Mukopolysaccharidose Typ I (MPS-I) ist eine seltene, vererbte neurometabolische Erkrankung, die durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms Alpha-L-Iduronidase (IDUA) verursacht wird, das für den Abbau von Zuckermolekülen, den so genannten Glykosaminoglykanen (GAGs), erforderlich ist. Die Anhäufung von GAGs in verschiedenen Organsystemen führt zu zahlreichen symptomatischen Manifestationen der Krankheit, darunter schwere neurokognitive Beeinträchtigungen, Skelettdeformationen, kardiovaskuläre und pulmonale Komplikationen, beeinträchtigte motorische Funktionen, Hörverlust und Hornhauttrübungen.

MPS-I tritt mit einer geschätzten Gesamthäufigkeit von einer von 100.000 Lebendgeburten auf. Es gibt drei Subtypen von MPS-I. Etwa 60% der Kinder, die mit MPS-I geboren werden, haben den schwersten Subtyp, das so genannte Hurler-Syndrom (MPS-IH), und werden unbehandelt selten älter als 10 Jahre. Zu den Behandlungsmöglichkeiten für MPS-I gehören die hämatopoetische Stammzelltransplantation und die chronische Enzymersatztherapie, die beide ihre Grenzen haben, wie z.B. die unzureichende Wirkung auf einige der schwereren Manifestationen der Krankheit sowie die erhebliche Morbidität und Mortalität.

Gegenwärtig ist das Neugeborenen-Screening (NBS) für MPS-I in mehreren Regionen eingeführt worden, darunter in den Vereinigten Staaten und Europa. OTL-203 ist eine Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen, die für die Behandlung von MPS-IH entwickelt wird. Es verwendet ein modifiziertes Virus, um eine funktionelle Kopie des IDUA-Gens in die Zellen eines Patienten einzubringen.

OTL-203 wird in Zusammenarbeit mit dem San Raffaele Telethon Institut für Gentherapie in Mailand, Italien, entwickelt. OTL-203 hat von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA den Status einer seltenen pädiatrischen Krankheit (Rare Pediatric Disease, RPD) und den Fast-Track-Status sowie von der Europäischen Arzneimittelagentur den Status eines prioritären Arzneimittels (PRIME) erhalten.