Orchard Therapeutics gab zusätzlich zu den bereits berichteten neurologischen und skelettalen Ergebnissen eine Reihe von klinischen Zwischenergebnissen aus der laufenden Proof-of-Concept (PoC)-Studie des Unternehmens zu OTL-203 bekannt. OTL-203 ist eine Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen (HSC), die für die Behandlung des Hurler-Subtyps der Mukopolysaccharidose Typ I (MPS-IH) entwickelt wird. Die Daten wurden auf dem 30. Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Gen- und Zelltherapie (ESGCT) vorgestellt, der vom 24. bis 27. Oktober 2023 in Brüssel stattfindet. MPS-I ist eine seltene, vererbte neurometabolische Krankheit, die durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms Alpha-L-Iduronidase (IDUA) verursacht wird und zu einer Anhäufung von Glykosaminoglykanen (GAGs) in mehreren Organen führt, darunter die Augen, die Ohren, das Herz sowie das Muskel-Skelett-System und das zentrale Nervensystem. Man schätzt, dass sie weltweit bei etwa 1 von 100.000 Lebendgeburten auftritt. Ungefähr 60 Prozent der Kinder, die mit MPS-I geboren werden, haben die schwerste Unterform, MPS-IH, auch Hurler-Syndrom genannt, und werden unbehandelt selten älter als 10 Jahre. Zu den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für MPS-IH gehören die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und die chronische Enzymersatztherapie (ERT), die beide nicht wirksam gegen das breite Spektrum der klinischen Manifestationen der Krankheit sind. Im Rahmen der PoC-Studie wurden acht Patienten, bei denen MPS-IH diagnostiziert wurde, zwischen Juli 2018 und Dezember 2019 am Ospedale San Raffaele in Mailand, Italien, mit dem Prüfpräparat OTL-203 behandelt. Zwischenergebnisse, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, zeigten, dass alle Patienten nach der Behandlung eine stabile kognitive Leistung aufwiesen. Darüber hinaus hatten alle Teilnehmer Fortschritte entlang der erwarteten Wachstumsperzentilen gesunder Kinder gemacht und zeigten ein Längenwachstum, das als innerhalb des normalen, an Alter und Geschlecht angepassten Bereichs angesehen wurde. Zusätzliche klinische Daten zum Auge und zum Gehör wurden auf der ESGCT 2023 vorgestellt. Auf der ESGCT stellte Dr. Maria Ester Bernardo, klinische Koordinatorin der pädiatrischen klinischen Forschungseinheit am San Raffaele Telethon-Institut für Gentherapie (SR-TIGET) und leitende Prüfärztin der PoC-Studie, die ersten Ergebnisse zu anderen Behandlungsergebnissen vor, einschließlich der Augen- und Gehörfunktion. Die Ergebnisse zeigen: Die Behandlung mit OTL-203 führte zu einer Verbesserung (62,5% der Patienten; n=5/8) oder Stabilisierung (37,5% der Patienten; n=3/8) der Hornhauttrübung zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung (zwischen 3,14 und 4,58 Jahren) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Verabreichung von OTL-203.
Wichtig ist, dass nach der Behandlung mit OTL-203 kein Patient über Photophobie (Lichtempfindlichkeit) oder andere ophthalmologische Symptome berichtete, die typischerweise mit MPS-IH einhergehen. Bei der letzten Nachuntersuchung wiesen 50,0% der Patienten (n=4/8) eine normale Hörfunktion auf, und keiner entwickelte einen schweren Hörverlust. Darüber hinaus benötigte keiner der behandelten Patienten nach der Verabreichung von OTL-203 bis zur letzten Nachuntersuchung ein Hörgerät oder einen Eingriff wegen Hörverlusts.
Die Nachbeobachtung zur vollständigen Bewertung und Charakterisierung der potenziellen Auswirkungen der HSC-Gentherapie auf die okulären und auditiven Manifestationen von MPS-IH ist noch nicht abgeschlossen. Zusammenfassung der bisher berichteten Sicherheitsergebnisse Die Behandlung mit OTL-203 war im Allgemeinen gut verträglich und wies ein Sicherheitsprofil auf, das mit dem gewählten Behandlungsschema übereinstimmte. Anti-alpha-L-Iduronidase (IDUA)-Antikörper, die vor der Gentherapie als Folge der ERT vorhanden waren, wurden innerhalb von zwei Monaten nach der Behandlung bei keinem Patienten festgestellt. Außerdem wurde die ERT bei allen Patienten mindestens drei Wochen vor der Gentherapie abgesetzt, und kein Patient hat nach der Behandlung wieder mit der ERT begonnen. Das Integrationsprofil des lentiviralen Vektors entsprach dem anderer lentiviraler HSC-Gentherapiestudien, und alle Teilnehmer hatten ein stabiles und hochgradig polyklonales Repertoire. Nach den vielversprechenden Ergebnissen der Proof-of-Concept-Studie leitet Orchard Therapeutics eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte klinische Studie ein, um die Wirksamkeit und Sicherheit von OTL-203 bei Patienten mit MPS-IH im Vergleich zur Standardbehandlung mit allogener HSZT zu untersuchen. Insgesamt 40 Patienten mit einer bestätigten Diagnose von MPS-IH, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllen, werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder OTL-203 oder eine allogene HSZT. Die Studie ist darauf ausgelegt, die Überlegenheit von OTL-203 gegenüber der HSCT nachzuweisen. Der primäre Endpunkt, der zwei Jahre nach der Behandlung gemessen wird, umfasst eine Reihe von klinisch bedeutsamen Ergebnissen, darunter Tod, die Notwendigkeit einer Notfallbehandlung, Behandlungsversagen, immunologische Komplikationen sowie schwere kognitive und Wachstumsbeeinträchtigungen. Zu den sekundären Endpunkten gehören biochemische Marker, zusätzliche klinische Bewertungen sowie Sicherheit und Verträglichkeit. Das Unternehmen geht davon aus, dass bis zu sechs Standorte in den Vereinigten Staaten und Europa aktiviert werden, von denen der erste noch in diesem Jahr mit der Rekrutierung beginnen soll.