Orchard Therapeutics gab bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA Lenmeldy? (atidarsagene autotemcel), früher bekannt als OTL-200, für die Behandlung von Kindern mit präsymptomatischer spätinfantiler (PSLI), präsymptomatischer frühjugendlicher (PSEJ) oder frühsymptomatischer frühjugendlicher (ESEJ) Leukodystrophie (MLD) zugelassen hat. MLD ist eine seltene, tödlich verlaufende genetische Erkrankung, die durch eine Mutation in dem Gen verursacht wird, das für die Kodierung des Enzyms Arylsulfatase A (ARSA) verantwortlich ist. Sie führt zu neurologischen Schäden und Entwicklungsrückschritten aufgrund der Anhäufung von Fetten, den so genannten Sulfatiden, im Gehirn und in anderen Bereichen des Körpers, die, wenn sie nicht abgebaut werden, das zentrale Nervensystem mit der Zeit schädigen.

In der schwersten Form entwickeln sich die Babys normal, verlieren aber im späten Säuglingsalter rasch die Fähigkeit zu laufen, zu sprechen und mit ihrer Umwelt zu interagieren. Diese Kinder verfallen schließlich in einen vegetativen Zustand, der eine 24-stündige Intensivpflege erforderlich machen kann. Die meisten von ihnen versterben innerhalb von fünf Jahren nach Ausbruch der Krankheit, was eine enorme emotionale und finanzielle Belastung für die Familie darstellt. Lenmeldy zielt darauf ab, die der MLD zugrunde liegende genetische Ursache zu korrigieren, indem eine oder mehrere funktionale Kopien des menschlichen ARSA-Gens ex vivo (außerhalb des Körpers) mit Hilfe eines lentiviralen Vektors in das Genom der eigenen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) des Patienten eingefügt werden.

Die genetisch reparierten Zellen werden dem Patienten infundiert, wo sie sich nach der Transplantation in verschiedene Zelltypen differenzieren, von denen einige über die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem wandern und das funktionelle Enzym exprimieren. Dieser Ansatz hat das Potenzial, die Enzymfunktion wiederherzustellen und das Fortschreiten der Krankheit mit einer einzigen Behandlung zu stoppen oder zu verlangsamen. Lenmeldy wurde im September 2023 ein vorrangiges Prüfverfahren gewährt.

Zuvor hatte die FDA Lenmeldy sowohl als Rare Pediatric Disease (RPD) als auch als Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) eingestuft. Im Zusammenhang mit der Zulassung erhielt Orchard Therapeutics einen Priority Review Voucher (PRV), der gemäß den Bedingungen der ursprünglichen Lizenzvereinbarung an GSK übertragen wird. Die FDA-Zulassung von Lenmeldy basiert auf den Daten von 37 pädiatrischen Patienten mit MLD im Frühstadium, die an zwei einarmigen, offenen klinischen Studien teilgenommen haben oder im Rahmen der europäischen Rahmenregelung für den erweiterten Zugang behandelt wurden und eine einmalige Verabreichung der Gentherapie erhielten.

Allen behandelten Patienten wurde Lenmeldy verabreicht und anschließend im Ospedale San Raffaele in Mailand, Italien, überwacht. Mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 12 Jahren bei den frühesten behandelten Patienten (Median 6,76 Jahre) führte die Behandlung mit Lenmeldy zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens und zum Erhalt der motorischen und kognitiven Fähigkeiten bei den meisten spätinfantilen MLD-Patienten über das Alter hinaus, in dem unbehandelte Patienten schwere kognitive und motorische Beeinträchtigungen aufwiesen. Lenmeldy führte auch zum Erhalt der motorischen und kognitiven Fähigkeiten bei einigen frühkindlichen MLD-Patienten, was im Vergleich zu unbehandelten Patienten nicht zu erwarten ist.

Die häufigsten Nebenwirkungen außerhalb des Labors (Häufigkeit = 10%) waren: febrile Neutropenie (85%), Stomatitis (77%), Infektionen der Atemwege (54%), Hautausschlag (33%), gerätebedingte Infektionen (31%), andere virale Infektionen (28%), Pyrexie (21%), Gastroenteritis (21%) und Hepatomegalie (18%). Die häufigsten Laboranomalien waren: erhöhte D-Dimer (67%), Neutropenie (28%) und erhöhte Leberenzyme (23%). Weitere Einzelheiten und wichtige Sicherheitsinformationen finden Sie unten.

MLD ist eine seltene und lebensbedrohliche Erbkrankheit des körpereigenen Stoffwechselsystems, die nach Schätzungen in etwa einer von 100.000 Lebendgeburten auftritt, basierend auf der vorhandenen Literatur. MLD wird durch eine Mutation im Arylsulfatase-A (ARSA)-Gen verursacht, die zu einer Anhäufung von Sulfatiden im Gehirn und in anderen Bereichen des Körpers, einschließlich Leber, Gallenblase, Nieren und/oder Milz, führt. Mit der Zeit wird das Nervensystem geschädigt, was zu neurologischen Problemen wie motorischen, verhaltensmäßigen und kognitiven Rückschritten, schwerer Spastik und Krampfanfällen führt.

Patienten mit MLD verlieren allmählich die Fähigkeit, sich zu bewegen, zu sprechen, zu schlucken, zu essen und zu sehen. Bei der spätkindlichen Form wird die Sterblichkeitsrate fünf Jahre nach Ausbruch der Krankheit auf 50% und bei jugendlichen Patienten auf 44% nach 10 Jahren geschätzt. Lenmeldy?

(Atidarsagene Autotemcel), früher bekannt als OTL-200, ist die einzige in den USA zugelassene Therapie für die Behandlung von Kindern mit präsymptomatischer spätinfantiler (PSLI), präsymptomatischer frühjugendlicher (PSEJ) oder frühsymptomatischer frühjugendlicher (ESEJ) metachromatischer Leukodystrophie (MLD).