Die Medigene AG präsentierte auf dem CHI 8th Annual Immuno-Oncology Summit Europe vom 23. bis 25. April 2024 in London einen umfassenden Überblick über ihren Hauptkandidaten MDG1015, eine T-Zell-Rezeptor-Therapie (TCR-T) der dritten Generation. MDG1015, das sich auf dem Weg in die Klinik befindet, zielt auf NY-ESO-1 /LAGE-1a (New York esophageal squamous cell carcinoma 1 /L Antigen Family Member-1a) ab und ist durch das kostimulatorische Switch-Protein PD1-41BB gepanzert und verstärkt Die Präsentation mit dem Titel ?MDG1015: a 3rd Generation TCR-T Therapy Incorporating the PD1-41BB Costimulatory Switch Protein, Advancing to the Clinic? ist auf der Website von Medigene verfügbar: https://medigene.com/science/abstracts/Targeting Tumoren, die Krebs-Testis-Antigene (CTAs) exprimieren, zeigen vielversprechende klinische Vorteile.

Allerdings sind die Verbesserung der Wirksamkeit, die Sicherheit und die Sicherstellung einer anhaltenden Reaktion verbesserungsbedürftige Bereiche. Medigene geht diese Herausforderungen mit einem umfassenden Ansatz an, der mit der Entwicklung eines potenziell klassenbesten 3S (sensitiv, spezifisch und sicher) TCR beginnt. Anschließend wird der 3S TCR mit dem exklusiven PD1-41BB costimulatory switch protein (CSP) des Unternehmens auf den manipulierten TCR-T-Zellen verbessert.

Schließlich erzeugt Medigene eine sorgfältig angepasste Zusammensetzung des Arzneimittels (DP). Medigene hat ein rationalisiertes 6-tägiges Herstellungsverfahren entwickelt, das sich auf die Anreicherung von CD8+ T-Zellen konzentriert und gleichzeitig einen hohen Grad an Stammzellen beibehält. Auf diese Weise können hochwirksame DPs hergestellt werden, denn es hat sich gezeigt, dass stammähnlichere DPs eine größere Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit der Reaktion aufweisen.

Durch die Einbeziehung des PD1-41BB CSP werden CD4+ T-Zellen innerhalb der DP überflüssig, da CD8+ T-Zellen in die Lage versetzt werden, eigenständig unterstützende Zytokine zu produzieren. Auf diese Weise können die potenziellen Risiken von CD4+ T-Zellen umgangen und somit sowohl die klinische Sicherheit als auch die therapeutische Wirksamkeit potenziell verbessert werden. Mehrere In-vitro-Studien für MDG1015 haben eindeutig eine verstärkte Anti-Tumor-Immunantwort für MDG1015 im Vergleich zu TCRs ohne das CSP gezeigt.

Diese Verbesserung zeigt sich in einer erhöhten Proliferation der TCR-T-Zellen und einer deutlich gesteigerten Freisetzung von Interferon ? (IFN?), die als zuverlässiger Indikator für eine überlegene Funktionalität der TCR-T-Zellen dient. Darüber hinaus zeigte MDG1015 eine erhöhte Polyfunktionalität und eine eindeutige Dauerhaftigkeit der Wirkung mit einer raschen und anhaltenden Ausrottung der Tumorzellen bei mehrfachen seriellen Rechallenges von CTA /PD-L1-positiven Zellen.

Die IND/CTA-Zulassung für MDG1015 wird in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet. Die klinischen Indikationen für MDG1015 wurden in erster Linie auf der Grundlage des hohen ungedeckten medizinischen Bedarfs, der Expression des Zielantigens und/oder von PD-L1 ausgewählt. Dies führte zur Auswahl von Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und synovialen Sarkomen als erste Schwerpunktbereiche für die klinische Bewertung.

Die erste Patientenrekrutierung wird bis Ende 2024 erfolgen, vorbehaltlich der Finanzierung. Auf dieser Grundlage erwartet das Unternehmen, im vierten Quartal 2025 erste Daten aus der Dosis-Eskalationsphase vorzulegen.