Die Medigene AG präsentierte Daten, die eine signifikant gesteigerte T-Zell-Aktivität zeigen, wenn das PD1-41BB kostimulatorische Switch-Protein (CSP) mit rekombinanten T-Zell-Rezeptoren (rTCR) kombiniert wird, und zwar nicht nur, wenn diese gegen das Krebs-Testis-Antigen (CTA) New York esophageal squamous cell carcinoma-1 (NY-ESO-1)/L Antigen Family Member-1a (LAGE-1a) gerichtet sind, aber auch, wie hier zum ersten Mal vorgestellt, gegen das Neoantigen mutiertes Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus (mKRAS) G12V auf dem ESMO-Kongress 2023 vom 20. bis 24. Oktober 2023 in Madrid, Spanien. In der Mikroumgebung eines soliden Tumors (TME) wird die Funktionalität von T-Zellen durch die Expression des programmierten Zelltod 1-Liganden 1 (PD-L1) auf Tumorzellen stark beeinträchtigt. Die Verbindung von PD-L1 auf Tumorzellen mit PD-1 auf T-Zellen verhindert die spezifische Abtötung von Tumorzellen.

Darüber hinaus begrenzt die PD-L1-Signalisierung an T-Zellen über den PD-1-Rezeptor die Proliferation, die Zytokinsekretion und die zytotoxische Reaktion, während die Erschöpfung durch die wiederholte TCR-Signalisierung in Abwesenheit einer T-Zell-Kostimulation ausgelöst wird. Die vorgestellten Daten zeigen, dass durch die Kombination von TCRs mit optimaler Affinität mit einem PD1-41BB-CSP nicht nur die PD-1/PD-L1-Achse blockiert wird, sondern auch die T-Zellproliferation, die Zytokinsekretion und die zytotoxische Reaktion durch eine positive 4-1BB-Signalisierung gesteigert werden, was zu einer Abschwächung der immunsuppressiven TME durch eine verbesserte T-Zell-Funktionalität führt. Die robuste Expression von rTCR, die gegen NY-ESO-1/LAGE-1a und/oder das Neoantigen mKRAS G12V gerichtet sind, sowie das PD1-41BB CSP wurden in TCR-T-Zellen nachgewiesen.

Die Kombination von NY-ESO-1/LAGE-1a- oder mKRAS G12V-spezifischen rTCRs mit PD1-41BB CSP zeigte eine erhöhte Polyfunktionalität durch erhöhte Spiegel von Effektor-, stimulierenden und chemoattraktiven Zytokinen im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP in Melanom- und Pankreastumorzelllinien. Die Freisetzung von Interferon-gamma (IFN?), die in mehreren Tumorzelllinien unterschiedlicher Herkunft gemessen wurde, war bei TCR-T-Zellen, die den rTCR und PD1-41BB CSP gemeinsam exprimierten, im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP erhöht. Die ko-stimulatorischen Effekte von PD1-41BB waren in hohem Maße abhängig von der rTCR-vermittelten Erkennung des spezifischen Tumorantigens NY-ESO-1/LAGE-1a bzw. mKRAS G12V und von der Expression des inhibitorischen Liganden PD-L1 auf den Tumorzellen.

Bei TCR-T-Zellen, die das rTCR, das auf mKRAS G12V und PD1-41BB CSP abzielt, gemeinsam exprimieren, wurde im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne das PD1-41BB CSP eine verstärkte und anhaltende Abtötung von 3D-Tumor-Sphäroiden beobachtet. Weitere Daten zu Medigenes Bibliothek von KRAS-Mutations-spezifischen TCRs werden auf der 38. Jahrestagung der Society of Immunotherapy of Cancer (SITC) in San Diego vom 1. bis 5. November 2023 vorgestellt.