Die Medigene AG präsentierte auf der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2023 vom 1. bis 5. November 2023 in San Diego, USA, neue präklinische Daten zu den Leitkandidaten des MDG 2011-Programms, bei denen es sich um T-Zell-Rezeptoren (TCRs) mit optimaler Affinität zur Mutation des Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogens (mKRAS) handelt, die auf die menschlichen Leukozyten-Antigene (HLA) A*11 abzielen, in Kombination mit einem PD1-41BB costimulatory switch protein (CSP). Bis heute wurden 21 sogenannte Missense-Mutationen (bei denen einzelne Aminosäuren ausgetauscht werden) im KRAS-Gen identifiziert, wobei G12D, G12V und G12C die häufigsten sind. Angesichts der hohen Prävalenz verschiedener Mutationen innerhalb des KRAS-Gens und der Grenzen der derzeitigen therapeutischen Ansätze besteht ein ungedeckter Bedarf an der weiteren Verbesserung zielgerichteter Therapien.

Die vorgestellten Daten zeigen, dass mit Hilfe der einzigartigen E2E-Plattform des Unternehmens in einem Hochdurchsatzverfahren TCRs mit optimaler Affinität für das mKRAS G12V-Neoantigen generiert wurden, das von mehreren HLA-A*11-Subtypen präsentiert wird, und dass die verschiedenen TCR-Kandidaten in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP in vitro hinsichtlich ihrer Spezifität, Sensitivität und Sicherheit (3S) weiter charakterisiert wurden. Für die drei TCR-Kandidaten wurde eine robuste Koexpression der rekombinanten TCRs (rTCRs) und des PD1-41BB-CSP nachgewiesen. Die TCRs zeigten eine ausgezeichnete Spezifität für das mKRAS G12 V-Target, was durch die Freisetzung von Interferon-gamma (IFN) bestätigt wurde, die nur nach Stimulation mit mKRAS G12V-Targets, nicht aber nach Stimulation mit natürlich vorkommendem Wildtyp-KRAS nachgewiesen wurde.

Keiner der TCRs erkannte andere HLA-Allotypen als HLA-A11 in einem Panel von Zelllinien, die weltweit übliche HLA-Allotypen exprimieren. Am wichtigsten ist, dass gesunde Zellen, die wichtige Gewebe oder Organe repräsentieren, bei der Exposition gegenüber den TCR-Kandidaten keine IFN-Freisetzung auslösten, was bestätigt, dass die Zytotoxizität auf Krebszellen beschränkt ist und keine Anzeichen von Toxizität für gesundes Gewebe aufweist.