IRW-PRESS: Antisense Therapeutics Limited: Antisense Therapeutics: Neue
Muskelerkrankungsindikation für ATL1102: Gliedergürtelmuskeldystrophie R2

20. Juni 2022

- LGMDR2, auch Dysferlinopathie genannt, ist eine seltene genetische Muskelerkrankung, die durch
Mutationen im Dysferlin-Gen (DYSF) verursacht wird

- Durchführung einer Tierstudie am MCRI in Kooperation mit der Jain Foundation in den USA


- Die Studienergebnisse ergaben einen signifikanten Rückgang der RNA-Konzentration des Ziels
CD49d und wichtiger Immunzellen im Muskel

- Das Datenmaterial spricht für den Übergang zu einer längerfristigen
Wirksamkeitsstudie, die im 3. bzw. 4. Quartal 2022 geplant ist

Mark Diamond, Geschäftsführer und CEO von Antisense Therapeutics, erklärt:
Für das Unternehmen ist es faszinierend, die erfolgreiche wissenschaftliche Erforschung einer
neuen Muskelerkrankungsindikation für ATL1102, nämlich LGMDR2, bekannt zu geben. Dies war
aus strategischer Sicht ein kluger Schritt des Unternehmens, um das umfangreiche Datenpaket, das
bisher zu ATL1102 generiert wurde, sinnvoll zu nutzen und die Produktpipeline von ANP zu erweitern.
Ähnlich wie bei DMD handelt es sich hier um eine seltene Muskelerkrankung, bei der ein klarer
Bedarf an einer wirksamen Therapie besteht, wie unsere Fachberater auf diesem Gebiet betonen. Die in
dieser ersten Tierstudie zu LGMDR2 erzielten Ergebnisse belegen die erforderliche Wirkung auf die
entsprechenden Immunzellen. Die nachgewiesene Zielaktivität in einem Tiermodell zu Dysferlin
bestärkt uns darin, das Programm im Hinblick auf LGMDR2 auszuweiten und auch andere
Muskelerkrankungen mit Immunzellbeteiligung in Betracht zu ziehen, nachdem die Daten darauf
schließen lassen, dass ATL1102 für eine Behandlung solcher Erkrankungen in
größerem Umfang geeignet sein könnte. 

Antisense Therapeutics Limited [ASX:ANP | US OTC:ATHJY | FWB:AWY] hat heute die Ergebnisse aus
einer ersten Studie zur Antisense-Hemmung von CD49d in einem Tiermodell an Mäusen mit
Gliedergürtelmuskeldystrophie R2 (LGMDR2) bekannt gegeben. LGMDR2 ist eine seltene genetische
Muskelerkrankung, die durch Mutationen im Dysferlin-Gen verursacht wird und zu einer deutlichen
Abnahme oder zum Nichtvorhandensein des Proteins Dysferlin in den Muskelfasern führt. Der
Verlust von Dysferlin tritt sowohl bei Männern als auch bei Frauen auf, die an der sogenannten
Dysferlinopathie oder LGMDR2 leiden. LGMDR2 zeichnet sich aus durch Muskelentzündungen,
Fibrose, Adipositas (Fetteinlagerungen), eine fortschreitende Schwäche in den proximalen (der
Körpermitte am nächsten gelegenen) Muskeln im Hüft- und Schulterbereich (d.h. im
Gliedergürtel) sowie den Verlust der Gehfähigkeit und der Funktion der oberen
Gliedmaßen im Erwachsenenalter. LGMDR2 betrifft etwa 1 von 125.000 Menschen.1,2,3 Es gibt
keine krankheitsmodifizierenden Wirkstoffe in der fortgeschrittenen Entwicklung und keine Therapien,
die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnten.

Diese erste Studie zur Antisense-Hemmung von CD49d im Tiermodell an Mäusen mit LGMDR2
(Bla/J-Mäuse mit Dysferlin-Verlust) wurde in Zusammenarbeit mit Experten für genetische
Muskelerkrankungen am Murdoch Children's Research Institute (MCRI) in Melbourne und der Jain
Foundation in den Vereinigten Staaten durchgeführt. Die Jain Foundation
(https://www.jain-foundation.org/), eine gemeinnützige Stiftung für Menschen mit
Erkrankungen, die in der Hoffnung auf Heilung der Dysferlinopathie gegründet wurde, koordiniert
die weltweiten Bemühungen zur Entwicklung einer Therapie für die Dysferlinopathie und
verfügt über umfangreiche Erfahrungen mit LGMDR2.

In der Studie wurden Bla/J-Mäuse sechs Wochen lang einmal wöchentlich mit einem
Antisense-Oligonukleotid (ASO) gegen CD49d in drei Dosisstufen (5, 10 und 20 mg/kg) sowie einem
entsprechenden Negativkontroll-Oligonukleotid in der gleichen Dosierung behandelt. In die Studie
eingebunden wurden auch unbehandelte Bla/J-Mäuse und gesunde Mäuse als Kontrollgruppe. Die
Ergebnisse zeigten, dass bei der niedrigen ASO-Dosis von 5 mg/kg/Woche die RNA-Werte von CD49d sowie
von CD8-T-Zellen und F4/80-Makrophagen im Quadrizepsmuskel signifikant um 42 %, 86 % bzw. 70 %
gegenüber den Werten bei Mäusen, die eine Dosis von 5 mg/kg/Woche des
Kontroll-Oligonukleotids erhielten, zurückgingen (P<0,05 Fisher's Least Significant
Difference-(LSD)-Test). Es wurde auch eine signifikante Abnahme der CD8-RNA im Vergleich zur
unbehandelten Bla/J-Kontrollgruppe beobachtet (siehe Abbildung 1 unten).

Bemerkenswert ist, dass im Quadrizepsmuskel der weiblichen unbehandelten Kontrollmäuse 2,5
mal mehr F4/80-RNA zu finden war als bei den männlichen Mäusen (Bestandsdaten). F4/80 ist
ein Marker für Makrophagen, die zu den wichtigsten an der Krankheit beteiligten Immunzellen
gehören. Die Zunahme dieser Zellen deutet auf eine aktivere Erkrankung bei den weiblichen
Mäusen hin. Die Behandlung der weiblichen Mäuse mit dem ASO führte zu einer
signifikanten Abnahme der F4/80- und CD8-Zell-mRNA im Quadrizepsmuskel. Bei denselben weiblichen
Mäusen wurde eine tendenzielle Abnahme der CD49d-RNA um 38 % (P=0,0656) im Vergleich zu den
unbehandelten Bla/J-Mäusen in einem anderen proximalen Muskel, dem Psoas, beobachtet (siehe
Abbildung 2 unten). Aufgrund dieser Beobachtungen wird die nächste Studie in Absprache mit den
Experten der Jain Foundation an weiblichen Mäusen durchgeführt. 

Die Ergebnisse dieser ersten Untersuchung zum Potenzial eines Antisense-Medikaments gegen CD49d
bei Dysferlin-defizienten Bla/J-Mäusen haben gezeigt, dass die Verabreichung einer niedrigen
Dosis des Medikaments die Ziel-RNA (CD49d) sowie die RNA wichtiger Immunzellen (F4/80-Makrophagen
und CD8+T-Zellen) im Muskel reduziert. Die Ergebnisse untermauern die Pläne des Unternehmens,
die zweite Phase des Programms (chronischer Verlauf) mit einer Folgestudie am gleichen
Mäusemodell fortzusetzen. Dabei soll festgestellt werden, ob die niedrige Dosis zu einer
Verringerung der Adipositas (Fetteinlagerung) sowie des Muskelabbaus und der Muskelschädigung
führen kann. Die zweite Studie ist im 3. bzw. 4. Quartal 2022 mit einer viermonatigen Laufzeit
geplant (vorbehaltlich der Verfügbarkeit von Mäusen im geeigneten Alter). Die Ergebnisse
sollen kurz danach vorliegen. 

Der Einsatz von ATL1102 in der Behandlung der Dysferlinopathie ist Gegenstand der
ANP-Patentanmeldung PCTAU2020/050445, die auf die Veränderung der Muskelleistung durch
Verringerung der Muskeladipositas abzielt. Die vor kurzem eingereichte vorläufige Anmeldung
2021903024 beansprucht ebenfalls die Verwendung von ATL1102 zur Verringerung von Thrombospondin-1,
das Berichten zufolge bei der Behandlung der Krankheit von Nutzen ist. Die Daten aus den Studien an
Bla/J-Mäusen können unterstützend zur Verfolgung dieser Ansprüche und zur
Einreichung einer neuen Patentanmeldung verwendet werden.

Dr. George Tachas Ph.D., der bei Antisense Therapeutics als Director, Drug Discovery and Patents
verantwortlich zeichnet, erklärt: Wir sind sehr erfreut darüber, unsere wichtige
wissenschaftliche Zusammenarbeit mit dem MCRI fortzusetzen und gleichzeitig von der fachlichen
Beratung durch die Jain Foundation zu profitieren. Die positiven Ergebnisse aus dieser ersten Studie
an Dysferlin-defizienten Mäusen bestärken uns, die chronische Programmphase in Angriff zu
nehmen. Wir warten schon mit großer Spannung auf die Ergebnisse dieser Folgestudie. Es gibt
mehrere genetisch bedingte Muskelerkrankungen mit ähnlicher Immunzellbeteiligung wie bei LGMDR2
und DMD. Die vorliegenden Daten lassen somit auf die Möglichkeit der Verabreichung von ATL1102
in niedriger Dosierung in der Therapie solcher Erkrankungen schließen. 

Laura Rufibach, Co-President der Jain Foundation, erklärt: Wir von der Jain Foundation haben
es zu unserer zentralen Aufgabe gemacht, ein Heilmittel für die Dysferlinopathie zu finden. Und
wir freuen uns, gemeinsam mit Antisense Therapeutics und dem MCRI an deren Forschungsprogramm zur
Evaluierung eines Antisense-Medikaments gegen CD49d als mögliche Behandlung der
Dysferlinopathie zu arbeiten. Die Ergebnisse der ersten Studie stimmen uns optimistisch, und wir
freuen uns auf die längerfristige Dosisstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung
bei Mäusen, um das Potenzial von ATL1102 als wirksame Therapie bei dieser verheerenden und
stark beeinträchtigenden Krankheit zu ermitteln.

Associate Professor Alastair Corbett, Neurologe an der neurologischen Abteilung des Concord
Repatriation General Hospital, erklärt: LGMDR2 ist eine seltene, rezessive Form der
Muskeldystrophie, für die es keine wirksame Therapie gibt. Die Krankheit beginnt im späten
Jugendalter. Die Patienten zeigen im Alter zwischen 15 und 30 Jahren Anzeichen von
Muskelschwäche, und die Erkrankung schreitet bis ins Erwachsenenalter langsam voran. Die
Patienten weisen eine Schwäche der Schulter- und Hüftmuskulatur auf, welche die Funktion
der oberen und unteren Gliedmaßen beeinträchtigt. Die Betroffenen leiden unter
eingeschränkter Mobilität, die zu einer erheblichen Beeinträchtigung der
Lebensqualität und schließlich zum Verlust der Gehfähigkeit und einem Leben im
Rollstuhl führt. Bei vielen Muskeldystrophien, die mit erheblichen Entzündungen
einhergehen, werden wirksamere Therapien benötigt. Ich freue mich sehr, hier beteiligt zu sein,
in der Hoffnung, dass wir mit unseren Arbeiten einer Patientengruppe helfen können, die
dringend eine wirksame Therapie benötigt.

Diese Mitteilung wurde vom Board des Unternehmens zur Veröffentlichung freigegeben.

Nähere Informationen erhalten Sie über: 

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au
 

Über die Gliedergürtelmuskeldystrophie R2, die vom genetischen Verlust des Proteins
Dysferlin verursacht wird 

Die Gliedergürtelmuskeldystrophie (LGMD) ist eine Gruppe seltener Muskeldystrophien, die in
erster Linie durch eine proximale Muskelschwäche im Hüft- und Schulterbereich (d.h. des
Gliedergürtels) gekennzeichnet sind und laut Schätzungen bei bis zu 6,9 von 100.000
Menschen auftreten5. Es wurden über 30 Subtypen identifiziert, denen unterschiedliche
genetische Ursachen zugrunde liegen. Der Verlust des Proteins Dysferlin tritt bei der rezessiven
genetischen Muskelerkrankung LGMDR2, früher bekannt als LGMD2B, und der damit verwandten
Muskeldystrophie Typ Miyoshi 1 (MMD1)6 auf. Diese durch den Verlust von Dysferlin verursachten
Störungen werden unter dem Sammelbegriff Dysferlinopathie1 geführt. Die Prävalenz der
Dysferlinopathie (LGMDR2) liegt bei rund 1 von 125.000 Menschen3 bzw. 2500 Menschen in den
Vereinigten Staaten oder 18 % aller LGMDs4, wobei die geschätzte obere Bandbreite bei LGMDR2
rund 4000 Menschen in den USA beträgt.

Bei LGMDR2 tritt die anfängliche Schwäche in den proximalen Muskeln auf, während
bei MMD1 zunächst eine distale Muskelschwäche besteht. Daten zum natürlichen Verlauf
der Dysferlinopathie haben jedoch gezeigt, dass es sich bei LGMDR2 und MMD1 um dieselbe Krankheit
handelt6. Dysferlin ist ein Transmembranprotein, das nachweislich an zahlreichen zellulären
Prozessen wie der Kalziumregulierung, der Membranreparatur und dem Membrantransport beteiligt ist.
Das Fehlen von Dysferlin bei LGMDR2 ist gekennzeichnet durch eine aktivierte F4/80-Makrophagen- und
T-Zellen-Entzündung sowie eine Zunahme des den Muskel verdrängenden Fettgewebes. Wie im
MRT nachgewiesen werden kann, ersetzen dabei Adipozyten den Dysferlin-defizienten Muskel. Dadurch
kommt es nach und nach zur Abnahme der Muskelkraft, der Gehfähigkeit, der Funktion der oberen
Gliedmaßen sowie der Lebensqualität.5 Derzeit gibt es keine Therapien zur Behandlung der
Dysferlinopathie. Die Behandlung mit dem Steroid Deflazacort erwies sich in einer sechsmonatigen
Patientenstudie als Fehlschlag und verschlimmerte die Krankheit sogar. Bei Verabreichung von 1 mg
Deflazacort (im ersten Monat täglich und über die folgenden 5 Monate jeden zweiten Tag)
kam es zur Verringerung der Muskelkraft, die sich nach dem Abbruch der Steroidbehandlung wieder
zurückbildete7. Es besteht zweifellos ein ungedeckter Bedarf an wirksamen Therapien, mit denen
bei Menschen mit LGMDR2 die Gehfähigkeit, Muskelkraft und Lebensqualität aufrecht erhalten
werden können.

Quellen
1. https://www.jain-foundation.org/  
2. https://www.jain-foundation.org/research/dysferlin-background/therapeutic-opportunities/
3. Liu W et al Genetics in Medicine 21 2512-2520 (2019) Estimates 0.75 per 100000
https://www.nature.com/articles/s41436-019-0544-8   
4. Moore et al J Neuropathol Exp. Neurol 2006 65(10): 995-1003
https://academic.oup.com/jnen/article/65/10/995/2646712 
5. https://rarediseases.org/rare-diseases/limb-girdle-muscular-dystrophies/ 
6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33610434/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3617000/

Abbildung 1
https://www.irw-press.at/prcom/images/messages/2022/66334/22_20_june_Antisense_NewMuscleDiseaseIndication_DE_PRcom.001.jpeg
 

Abbildung 2
https://www.irw-press.at/prcom/images/messages/2022/66334/22_20_june_Antisense_NewMuscleDiseaseIndication_DE_PRcom.002.jpeg


Die vorstehenden Studienergebnisse in den Psoasmuskeln deuten darauf hin, dass es zu einem
Knock-down des Ziels CD49d auf RNA-Ebene kommt, wenn die CD8+- und F4/80+-Zellen im weiblichen
Psoasmuskel verbleiben. In der Quadrizepsmuskulatur ist der Knock-down des Ziels CD49d weniger
sichtbar, da die CD8+- und F4/80+-Zellen, die CD49d exprimieren, deutlich reduziert sind (um jeweils
86 % bzw. 70 %). Es bleiben somit weniger Zellen übrig, um eine statistisch signifikante
Reduktion gegenüber den unbehandelten Mäusen der Kontrollgruppe feststellen zu
können. 

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