Antisense Therapeutics Limited berichtete über erste positive muskelfunktionelle Daten aus einer DMD mdx-Tierstudie, in der die Kombination von Antisense (ASO) für CD49d mit einem Medikament zur Wiederherstellung des Dystrophin-Exon-Skippens untersucht wurde. Der Einsatz der Kombination verbesserte die spezifische Maximalkraft des extensor digitorum longus (EDL), eines Unterschenkelmuskels, und die exzentrische Muskelkraft, die nach einer induzierten Schädigung des EDL verbleibt. Diese funktionellen Daten unterstützen den möglichen Einsatz von ATL1102 in Kombination mit Medikamenten zur Wiederherstellung von Dystrophin zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse bei Patienten mit DMD.

Im Rahmen der Forschungskooperation mit dem Murdoch Children's Research Institute (MCRI) wurden sechs Gruppen von DMD-mdx-Mäusen (n=8 pro Gruppe) 6 Wochen lang mit einem Antisense-Oligonukleotid gegen CD49d (dem Maus-Äquivalent von ATL1102) oder einer Kontroll-Oligonukleotid-Fehlanpassung oder Kochsalzlösung oder dem Morpholino-Exon-Skipping-Medikament zur Wiederherstellung von Dystrophin allein und in Kombination behandelt. Die Muskelphysiologie des EDL wurde anhand von Kraftparametern bewertet, darunter die spezifische Maximalkraft und der Kraftabfall nach 1 bis 10 exzentrischen (dehnenden) Kontraktionen, die jeweils eine Muskelschädigung durch Dehnung des Muskels um 10% bewirkten. Der EDL ist einer von 4 Muskeln an der Vorderseite des Unterschenkels, deren Aufgabe es ist, den Fuß am Knöchel umzudrehen.

Ein weiterer dieser Muskeln ist der Tibialis anterior (TA), bei dem die ASO to CD49d zuvor einen Nutzen bei der Verringerung exzentrischer Muskelschäden bei mdx-Mäusen gezeigt hat. Die Kombination aus ASO to CD49d und Morpholino-Exon-Skipping verbesserte die spezifische Maximalkraft (die Maximalkraft, korrigiert um Größe/Masse und Querschnittsfläche des EDL-Muskels) und sowohl die exzentrische Muskelkraft, die nach einer einmaligen als auch nach 10 wiederholten Verlängerungskontraktionen verbleibt, mit statistisch signifikanten Effekten im Vergleich zur Kochsalzkontrolle. Diese Kombination zeigte nach den 10 wiederholten Verlängerungskontraktionen ebenfalls eine signifikante Wirkung (P < 0,001) im Vergleich zu dem Exon-Skipping-Medikament, das allein verwendet wurde, und dem Exon-Skipping-Medikament, das zusammen mit dem Kontroll-Oligo verwendet wurde.

Darüber hinaus zeigte das ASO gegen CD49d eine signifikante Wirkung im Vergleich zur Kochsalzlösung und dem Kontrolloligo. Das Morpholino-Exon-Skipping-Medikament zeigte eine signifikante Wirkung im Vergleich zur Kochsalzlösung als Kontrolle. Eine vorläufige Patentanmeldung mit dem Titel "Combination Compositions and Methods for Treatment of Muscular Dystrophy" (Kombinationspräparate und Methoden zur Behandlung von Muskeldystrophie) soll eingereicht werden, um die Verwendung der Kombination von ASO to CD49d und dem Morpholino-Exon-Skipping-Medikament zu schützen. Damit soll die Kombination von ATL1102 mit den Dystrophin-Restaurations-/Exon-Skipping-Medikamenten bis 2044 geschützt werden, also weit über die Patentlaufzeit der registrierten Dystrophin-Restaurations-Medikamente hinaus.

Die Dystrophin-Wiederherstellungsmedikamente haben in kontrollierten klinischen Studien noch keine Verlangsamung des Verlustes der Gehfähigkeit gezeigt, die über den Einsatz von Kortikosteroiden hinausgeht, was den klinischen Bedarf an einem wirksameren therapeutischen Ansatz unterstreicht. Aus dem Quadrizeps-Muskel der mdx-Mäuse wurden RNA- und Proteinproben isoliert, um den Dystrophin-Spiegel im Muskel zu analysieren und festzustellen, ob mit der Kombination höhere Spiegel erreicht werden als mit dem Dystrophin-Wiederherstellungsmittel allein. Zelluläre Marker für Entzündungen und Fibrose, einschließlich derer, die in der Phase-II-Studie zu ATL1102 DMD beobachtet wurden, werden ebenfalls untersucht, um die möglichen Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen könnten, zu ergründen.

Die Ergebnisse dieser Analyse werden vor dem Ende des ersten Quartals des laufenden Jahres 2023 erwartet.