IRW-PRESS: Antisense Therapeutics Limited: Antisense Therapeutics: Positive Ergebnisse aus dem
Tiermodell zur Kombinationstherapie in der Behandlung der DMD

- Die Kombination aus einem ASO gegen CD49d und einem Dystrophin-wiederherstellenden Medikament
zeigt eine statistisch signifikante Wirkung auf die Endpunkte der Muskelfunktion.
- Die Ergebnisse sprechen dafür, dass die Gabe von ATL1102 in Kombination mit Arzneimitteln
zur Wiederherstellung von Dystrophin möglicherweise einen Nutzen gegenüber der
Verabreichung einer Dystrophin-wiederherstellenden Substanz alleine bringt.
- Eine Patentanmeldung wurde eingereicht, um die Anwendung der Kombinationstherapie zu
schützen.
- Derzeit finden Untersuchungen zur Bestimmung des Dystrophingehalts im Muskel und anderer
zellulärer Marker statt; die Ergebnisse dazu dürften im ersten Quartal des Kalenderjahres
2023 vorliegen.

1. Februar 2023 / IRW-Press / Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB:
AWY], freut sich, über die ersten positiven Muskelfunktionsdaten aus einem mdx-Tiermodell der
DMD berichten zu können, in welchem die Kombination eines Antisense-Oligonukleotids (ASO) gegen
CD49d mit einem Exon-Skipping-Medikament zur Wiederherstellung von Dystrophin untersucht wurde.
Durch die kombinierte Verabreichung verbesserte sich die spezifische Maximalkraft des Musculus
extensor digitorum longus (EDL), eines Unterschenkelmuskels, sowie die nach einer induzierten
Schädigung des EDL-Muskels verbleibende exzentrische Muskelkraft. Diese funktionellen Daten
sprechen für die potenzielle Verwendung von ATL1102 in Kombination mit
Dystrophin-wiederherstellenden Arzneimitteln, um bei Patienten mit DMD einen größeren
Therapieerfolg zu erzielen. 

Im Rahmen der Forschungskooperationsvereinbarung mit dem Murdoch Children's Research Institute
(MCRI) wurde sechs Gruppen von DMD-Mäusen im mdx-Tiermodell (n=8 pro Gruppe) entweder ein
Antisense-Oligonukleotid gegen CD49d (das Äquivalent von ATL1102 für Mäuse), oder ein
als Kontrolle dienendes Mismatch-Oligonukleotid, oder eine Kochsalzlösung, oder das
Exon-Skipping-Medikament zur Wiederherstellung von Dystrophin auf Basis eines
Morpholino-Oligonukleotids alleine sowie in Kombination verabreicht. Die Physiologie des EDL-Muskels
wurde anhand von Kraftparametern bewertet, und zwar anhand der spezifischen Maximalkraft und des
Kraftabfalls nach 1 bis 10 exzentrischen (dehnenden) Kontraktionen, bei denen jeweils eine
Muskelschädigung durch die Dehnung des Muskels um 10 % induziert wurde. Der EDL-Muskel ist
einer von vier Muskeln an der Vorderseite des Unterschenkels, welche die Aufgabe haben, den
Fuß am Knöchel nach hinten zu drehen (Fußstreckung nach unten). Ein weiterer dieser
Muskeln ist der Musculus tibialis anterior (TA), bei dem das ASO gegen CD49d bereits zuvor in einem
mdx-Mäusemodell einen Nutzen hinsichtlich der Verringerung exzentrischer Muskelschäden
erbracht hat1. 

Mit der Kombination aus dem ASO gegen CD49d und dem Exon-Skipping-Medikament auf Basis eines
Morpholino-Oligonukleotids wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der spezifischen
Maximalkraft (die Maximalkraft korrigiert um die Muskelgröße/-masse und
Querschnittsfläche des EDL-Muskels) und auch der nach einer einmaligen und nach 10 wiederholten
Verlängerungskontraktionen verbleibende exzentrische Muskelkraft im Vergleich zur
Kochsalzlösung erzielt (siehe Abbildungen 1 bis 3). Diese Kombination zeigte nach den 10
wiederholten Verlängerungskontraktionen außerdem eine signifikante Wirkung (P<0,001)
im Vergleich zum Exon-Skipping-Medikament alleine und dem Exon-Skipping-Medikament zusammen mit dem
Kontroll-Oligonukleotid (Abbildungen 3a und 3b). Darüber hinaus hatte das ASO gegen CD49d eine
signifikante Wirkung im Vergleich zur Kochsalzlösung und dem Kontroll-Oligonukleotid. Das
Exon-Skipping-Medikament (Morpholino-Oligonukleotid) wiederum hatte eine signifikante Wirkung
gegenüber der Kontrolle mit Kochsalzlösung (Abbildungen 3a und 3b).

Dr. Peter Houweling, der Teamleiter der MCRI Muscle Research Group, erläutert: Diese
frühen präklinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Kombinationstherapie mit
einem etablierten Dystrophin-wiederherstellenden ASO und CD49d zu besseren funktionellen Ergebnissen
im mdx-Mäusemodell der Muskeldystrophie Duchenne führt. Diese Effekte scheinen über
die individuelle Monotherapie hinaus vorteilhaft zu sein, und wir freuen uns schon darauf, unsere
Arbeiten zur Erforschung der biologischen Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen könnten,
fortzusetzen. 

Dr. George Tachas, der bei Antisense Therapeutics als Director of Drug Discovery and Patents
verantwortlich zeichnet, erklärt: Die in unserer Studie beobachtete vielversprechende Wirkung
der Kombinationstherapie auf die Funktion des EDL-Muskels lässt vermuten, dass die kombinierte
Behandlung möglicherweise einen Nutzen erbringt, der über die Monotherapie hinausgeht, und
dass wir hier auf dem richtigen Weg sind. Das Studiendesign und die bewerteten funktionellen
Endpunkte wurden bereits in zahlreichen in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlichten
mdx-Mäusemodellen verwendet, was die Validität unserer Studie und ihrer Ergebnisse
unterstreicht.

Eine provisorische Patentanmeldung mit dem Titel Combination Compositions and Methods for
Treatment of Muscular Dystrophy (Kombinationspräparate und Methoden zur Behandlung der
Muskeldystrophie) soll noch heute eingereicht werden, um die kombinierte Behandlung mit dem ASO
gegen CD49d und dem Exon-Skipping-Medikament auf Morpholino-Basis bis zum Jahr 2044 - und damit weit
über die Patentdauer der bereits eingetragenen Arzneimittel zur Wiederherstellung von
Dystrophin hinaus - zu schützen. Anzumerken ist, dass in kontrollierten klinischen Studien erst
nachgewiesen werden muss, dass die Dystrophin-wiederherstellenden Medikamente den Verlust der
Gehfähigkeit über den Einsatz von Kortikosteroiden hinaus verlangsamen, was die klinische
Notwendigkeit eines wirksameren therapeutischen Ansatzes unterstreicht. 

Im Rahmen des mdx-Mäusemodells zur Kombinationstherapie finden derzeit weitere
Untersuchungen statt, um die möglichen Mechanismen zu ermitteln, durch welche der
Kombinationsansatz den beobachteten funktionellen Nutzen bewirkt. Aus dem Quadrizeps-Muskel der
mdx-Mäuse wurden Proben aus Muskel-RNA und Muskelprotein isoliert, um den Dystrophingehalt im
Muskel zu analysieren und festzustellen, ob mit der Kombinationstherapie höhere Werte erreicht
werden können als mit der Dystrophin-wiederherstellenden Substanz alleine. Zelluläre
Marker für Entzündungen und Fibrose, wie sie auch in der Phase-II-Studie zu ATL1102 in der
Behandlung der DMD beobachtet wurden, werden ebenfalls bewertet, um die potenziellen Mechanismen,
die hier eine Rolle spielen könnten, genauer zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Analyse
werden voraussichtlich noch vor Ende des ersten Quartals des Kalenderjahres 2023 vorliegen.

Diese Mitteilung wurde vom Board des Unternehmens zur Veröffentlichung freigegeben.

Antisense Therapeutics
Mark Diamond
Managing Director
+61 (0)3 9827 8999
www.antisense.com.au

Investment Enquiries
Gennadi Koutchin
XEC Partners
gkoutchin@xecpartners.com.au
1300 932 037

US/European IR & Media
Laine Yonker/Joe Green  
Edison Investor Relations
lyonker@edisongroup.com
+1 646-653-7035

1https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.16.22269029v1.full.pdf

Über Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] ist ein
börsennotiertes australisches Biotechnologieunternehmen, das auf die Entwicklung und
Vermarktung von Antisense-Pharmaka zur Behandlung von seltenen Erkrankungen in großen
Märkten mit einem unerfüllten Bedarf spezialisiert ist. Die Produkte wurden in Lizenz von
der Firma Ionis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: IONS), einem etablierten Marktführer in der
Entwicklung von Antisense-Medikamenten, erworben. Das Unternehmen widmet sich derzeit der
Entwicklung von ATL1102, einem Antisense-Inhibitor des CD49d-Rezeptors, der zur Behandlung von
Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verwendet wird und äußerst
vielversprechende Ergebnisse im Rahmen einer Phase-II-Studie lieferte. ATL1102 hat zudem erfolgreich
eine Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit absolviert und die Anzahl von
Gehirnläsionen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS)
signifikant verringert. Das Unternehmen verfügt darüber hinaus über ein zweites
Arzneimittel, ATL1103, das auf die Blockierung der Produktion des Somatotropin-Rezeptors (GHR)
abzielt und im Rahmen von klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Akromegalie, einer
Wachstumsstörung, zur Herabsetzung der IGF-I-Konzentration im Blut geführt hat.

Über ATL1102. ATL1102 ist ein Antisense-Inhibitor von CD49d, einer Untereinheit von VLA-4
(Very Late Antigen-4). Die Antisense-Hemmung der VLA-4-Expression konnte in einer Reihe von
Tiermodellen mit Entzündungskrankheiten nachgewiesen werden, darunter das mdx-Mausmodell
für DMD. ATL1102 hat sich auch als hochwirksam bei der Verringerung entzündlicher
Hirnläsionen bei MS-Patienten erwiesen (Limmroth, V. et al., Neurology, 2014; 83(20):
1780-1788) und lieferte vielversprechende klinische Ergebnisse bei Patienten mit
Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), einer seltenen Muskelschwunderkrankung mit tödlichem Ausgang,
bei der Entzündungen im Muskel zu Fibrose und zum Absterben von Muskelgewebe führen. 

Über MCRI. Das Murdoch Children's Research Institute (MCRI) ist das größte
Forschungsinstitut für Kindergesundheit in Australien, das sich der Entdeckung und Entwicklung
von Therapien zur Verbesserung der Gesundheit von Kindern und Jugendlichen sowohl in Australien als
auch auf internationaler Ebene verschrieben hat. Das Institut leistet Pionierarbeit bei der
Entwicklung neuer Therapien, forscht nach besseren Impfstoffen und verbessert die Diagnose- und
Behandlungsmöglichkeiten für kranke Säuglinge, Kinder und Jugendliche. Es zählt
zu den wenigen Forschungsinstitute in Australien, die Gentests anbieten, um Lösungen für
Familien von Kindern mit bisher nicht diagnostizierten Erkrankungen zu finden.

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ist die offizielle, autorisierte und rechtsgültige Version. Diese Übersetzung wird zur
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Abbildung 1
Spezifische Maximalkraft des EDL-Muskels
(Maximalkraft korrigiert um Muskelgröße/-masse und Querschnittsfläche)
https://www.irw-press.at/prcom/images/messages/2023/69114/ASX
23_1February2023Data_FinalV1_DE_PRcom.001.jpeg


Abbildung 2
Kraftabfall des EDL-Muskels nach der ersten exzentrischen Kontraktion
https://www.irw-press.at/prcom/images/messages/2023/69114/ASX
23_1February2023Data_FinalV1_DE_PRcom.002.jpeg


Abbildung 3
Kraftabfall des EDL-Muskels nach zehn exzentrischen Kontraktionen
Abbildung 3A
https://www.irw-press.at/prcom/images/messages/2023/69114/ASX
23_1February2023Data_FinalV1_DE_PRcom.003.jpeg


Abbildung 3B
https://www.irw-press.at/prcom/images/messages/2023/69114/ASX
23_1February2023Data_FinalV1_DE_PRcom.004.jpeg


Die statistische Analyse wurde als einseitige Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt.


Die englische Originalmeldung finden Sie unter folgendem Link: 
https://www.irw-press.at/press_html.aspx?messageID=69114
Die übersetzte Meldung finden Sie unter folgendem Link: 
https://www.irw-press.at/press_html.aspx?messageID=69114&tr=1
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