MeiraGTx Holdings plc gab erste Ergebnisse der klinischen Phase-1/2-Studie MGT009 (NCT03252847) mit Botaretigene sparoparvovec (früher AAV-RPGR) bekannt. Botaretigene sparoparvovec ist eine Gentherapie, die für die Behandlung von Patienten mit X-chromosomaler Retinitis pigmentosa (XLRP) mit krankheitsverursachenden Varianten im RPGR-Gen entwickelt wird. Die Behandlung mit Botaretigene sparoparvovec erwies sich im Allgemeinen als sicher und gut verträglich. Bei den mit Botaretigene sparoparvovec behandelten Teilnehmern zeigten sich 6 Monate nach der Behandlung signifikante Verbesserungen bei mehreren Endpunkten in jedem der drei Bereiche des Sehvermögens - Netzhautfunktion, Sehfunktion und funktionelles Sehen - im Vergleich zum randomisierten, unbehandelten Kontrollarm der Studie. MeiraGTx und Janssen Pharmaceuticals Inc., eine der Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson & Johnson, entwickeln Botaretigene Sparoparvovec gemeinsam im Rahmen einer umfassenderen Zusammenarbeit zur Entwicklung und Vermarktung von Gentherapien für die Behandlung von erblichen Netzhauterkrankungen.

In der Dosis-Eskalations- und Expansionsphase der MGT009-Studie wurden bei Probanden, die mit niedrigen und mittleren Dosen von Botaretigene sparoparvovec behandelt wurden, im Vergleich zum randomisierten Kontrollarm nach 6 Monaten Verbesserungen der Sehkraft festgestellt. Nachgewiesen wurden Verbesserungen der Netzhautsensitivität bei der statischen Perimetrie, wobei sowohl die punktuelle Responder-Analyse als auch die Analyse der mittleren Netzhautsensitivität verwendet wurde, des funktionellen Sehens bei der Bewertung der sehkraftgesteuerten Mobilität (VMA) und anderer Messungen der Sehfunktion und des funktionellen Sehens, einschließlich der Sehschärfe nach ETDRS und der von den Patienten berichteten Ergebnisse. In der Phase-3-Studie Lumeos (NCT04671433) zu Botaretigene sparoparvovec zur Behandlung von Patienten mit XLRP mit krankheitsverursachenden Varianten im RPGR-Gen werden die Patienten aktiv dosiert.

Zusammenfassung der Daten: MGT009 Klinische Studie der Phase 1/2: Die klinische Phase 1/2-Studie mit MGT009 besteht aus drei Phasen: Dosis-Eskalation, pädiatrische Dosis-Bestätigung und eine Expansionsphase. In der Dosis-Eskalationsphase wurden die Probanden mit 3 eskalierenden Dosen von Botaretigene sparoparvovec behandelt: einer niedrigen Dosis von 2x1011 vg/ml, einer mittleren Dosis von 4x1011 vg/ml und einer hohen Dosis von 8x1011 vg/ml. In der Expansionsphase wurden die Probanden randomisiert und erhielten entweder eine sofortige Behandlung mit einer von 2 Dosen, der niedrigen oder der mittleren Dosis, oder eine unbehandelte Kontrollgruppe mit aufgeschobener Behandlung.

Nach 6 Monaten wurden die unbehandelten Kontrollpersonen randomisiert und erhielten entweder die niedrige oder die mittlere Dosis. Im Rahmen der MGT009-Studie wurden insgesamt 42 erwachsene männliche Probanden mit Botaretigene sparoparvovec in 3 Dosen und 3 Kinder mit der mittleren Dosis behandelt. Jeder Patient wurde mit der subretinalen Verabreichung von Botaretigene sparoparvovec in nur einem Auge behandelt.

Der primäre Endpunkt der klinischen Phase-1/2-Studie MGT009 ist die Sicherheit aller mit Botaretigene sparoparvovec behandelten Patienten (n=45). Die explorativen Wirksamkeitsendpunkte messen die Veränderungen bei der Beurteilung der drei Bereiche des Sehens (Netzhautfunktion, Sehfunktion und funktionelles Sehen) zu festgelegten Zeitpunkten nach der Behandlung. Ergebnisse zur Sicherheit: Die Sicherheitsergebnisse von MGT009 zeigen, dass Botaretigene sparoparvovec im Allgemeinen sicher und gut verträglich ist. Die meisten unerwünschten Ereignisse (UE) standen im Zusammenhang mit dem chirurgischen Einführungsverfahren, waren vorübergehend und klangen ohne Intervention ab.

Es gab keine dosislimitierenden Ereignisse. In der gesamten klinischen Phase 1/2-Studie von MGT009 wurden insgesamt 3 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) beobachtet. 2 SAEs wurden in der Dosis-Eskalationsphase der Studie beobachtet (n=10; ein Netzhautriss und eine Panuveitis in der Niedrigdosis-Kohorte), über die bereits berichtet wurde.

Ein einziges zusätzliches SAE wurde in der Dosissteigerungsphase der Studie beobachtet (n=32). Bei diesem SAE handelte es sich um einen erhöhten Augeninnendruck, der sich unter der Behandlung auflöste. In der pädiatrischen Dosisbestätigungskohorte wurden keine SUEs beobachtet.

Nach der Einführung eines modifizierten prophylaktischen Steroidschemas wurde in der Expansionsphase der Studie ebenfalls ein Rückgang der entzündungsbedingten SUEs beobachtet. Explorative Wirksamkeitsbefunde: MGT009 zeigte Verbesserungen in jeder der drei visuellen Domänen. Basierend auf nominalen p-Werten (p < 0,05) waren die folgenden Endpunkte nach 6 Monaten im Vergleich zu den randomisierten Kontrollpersonen signifikant.

In der Gesamtpopulation der unmittelbar behandelten Probanden in der randomisierten Expansionsphase der Studie zeigten die VMA bei Lux 1, die von den Patienten berichteten Ergebnisse (PRO) bei extremer Beleuchtung und die mittlere Netzhautsensitivität (meanRS) im zentralen 10-Grad-Bereich der Netzhaut eine signifikante Verbesserung und der BCVA näherte sich der Signifikanz (p < 0,10). Weitere Analysen, über die im Folgenden berichtet wird, wurden an der Population der mit niedriger und mittlerer Dosis sofort behandelten Probanden sowohl aus der Dosis-Eskalations- als auch aus der Expansionsphase der Studie unter Anwendung der Zulassungskriterien der Phase 3 von Lumeos durchgeführt. Basierend auf nominalen p-Werten (p < 0,05) waren die folgenden Endpunkte nach 6 Monaten im Vergleich zu den randomisierten Kontrollpersonen signifikant: Funktionelles Sehen: Leistung im Visual Mobility Assessment (VMA) bei geringer Beleuchtung.

Die relative Verbesserung bei den behandelten Patienten im Vergleich zu den unbehandelten Patienten nahm zu, je dunkler die Beleuchtungsstärke wurde (nominale p-Werte waren 0,008, 0,005 und 0,008 bei Lux 16, 4 bzw. 1). Nach 6 Monaten wurde eine signifikante Verbesserung im Bereich der extremen Beleuchtung des krankheitsbezogenen PRO beobachtet (nominaler p-Wert =0,020), wobei auch in den anderen von den Patienten berichteten Ergebnisbereichen Verbesserungen zu beobachten waren. Visuelle Funktion: ETDRS-Sehschärfe (nominaler p-Wert = 0,031).

Netzhautfunktion mittels statischer Perimetrie: mittlerer RS im zentralen 10-Grad-Bereich der Netzhaut (nominaler p-Wert < 0,001). Punktweise Responder-Analyse der statischen Perimetriedaten: Responder-Kriterien: mindestens eine Verbesserung von 7 dB gegenüber dem Ausgangswert an 5 oder mehr einzelnen Stellen, wobei dieselben 5 Stellen zu 2 Zeitpunkten nach der Behandlung eine Verbesserung aufwiesen. Nach 26 Wochen erfüllten 5/22 (22,7%) der behandelten Patienten die Responder-Kriterien, im Vergleich zu 0/11 (0%) in der randomisierten gleichzeitigen Kontrollgruppe.

Die Responderrate in der behandelten Gruppe verbesserte sich nach 52 Wochen weiter auf 10/21 (47,6%). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbesserungen, die in jedem der drei visuellen Bereiche zu beobachten waren, voll und ganz den Herausforderungen entsprechen, mit denen Patienten mit XLRP im wirklichen Leben konfrontiert sind, da sie insbesondere bei schlechten Lichtverhältnissen deutliche funktionelle Schwierigkeiten haben. Weitere Daten zu MGT009 werden in der zweiten Hälfte dieses Jahres zur Präsentation auf medizinischen Kongressen eingereicht.