Medigene AG: Medigene zeigt positives Sicherheitsprofil von TCR-T-Zellen mit kostimulatorischem Switch-Protein auf AACR 2024 Meeting

    IRW-PRESS: Medigene AG: Medigene zeigt positives Sicherheitsprofil von TCR-T-Zellen mit
kostimulatorischem Switch-Protein auf AACR 2024 Meeting

Planegg/Martinsried (IRW-Press / 08.04.2024) - Die Medigene AG (Medigene oder das "Unternehmen",
FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung
und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentiert
heute auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR), die vom 5. bis
10. April 2024 in San Diego, USA, stattfindet, eine bessere Funktionalität rekombinanter
T-Zell-Rezeptoren (rTCR) sowie ein positives Sicherheitsprofil, wenn rTCR-T-Zellen mit dem
kostimulatorischen Switch-Protein (CSP) PD1-41BB verbessert werden.

Das Poster mit dem Titel "TCR-gated control of costimulatory switch protein (CSP) activation in
rTCR-T cells expressing PD1-41BB" ist auf der Website von Medigene unter
https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar.

Die Behandlung von soliden Tumoren mit TCR-T-Therapien ist nach wie vor mit großen
Herausforderungen verbunden. Eine verminderte T-Zell-Funktionalität und eine Erschöpfung
der T-Zellen werden durch mehrere Faktoren innerhalb der feindlichen Tumormikroumgebung (TME)
verursacht. Programmed cell death ligand-1 (PD-L1), welches von Tumorzellen im TME exprimiert wird,
greift das programmed cell death protein-1 (PD-1) an, welches von aktivierten T-Zellen exprimiert
wird, und führt so zu einer Erschöpfung der T-Zellen und erleichtert dem Tumor die Flucht
vor dem Immunsystem. Dadurch können sich Krebszellen vermehren und metastasieren, ohne vom
Immunsystem des Wirts erkannt zu werden. Um diesem hemmenden Mechanismus entgegenzuwirken, kann ein
PD1-41BB-CSP in rTCR-T-Zellen gemeinsam exprimiert werden, wodurch ein hemmendes Signal, das
über die PD-1-PD-L1-Achse vermittelt wird, in ein kostimulatorisches Signal umgewandelt wird,
das die Funktionalität der TCR-T-Zellen verbessert.

"Die End-to-End-Plattform von Medigene bietet einen differenzierten Ansatz zur Bewältigung
der wesentlichen Herausforderungen, einschließlich des immunsuppressiven TME von soliden
Tumoren, bei der Entwicklung wirksamer, sicherer und beständiger TCR-T-Therapien. Das PD1-41BB
CSP ist unsere firmeneigene Verbesserungstechnologie, welche die Immunfunktion und die Persistenz
von TCR-T-Zellen im TME verbessert, wodurch eine bessere Wirksamkeit und eine anhaltende
Immunantwort gegen Krebs erreicht wird", sagte Dolores Schendel, Chief Scientific Officer von
Medigene. "Die neuesten Daten unseres Leitprogramms MDG1015, einer TCR-T-Therapie der dritten
Generation, die auf NY-ESO-1/ LAGE-1a gerichtet ist und mit unserem PD1-41BB CSP verbessert ist,
zeigen, dass die PD1-41BB-Effekte durch die vorherige Bindung an ein Krebsantigen mit unserem 3S-TCR
gesteuert werden kann. Dies stellt einen sicheren und wirksamen Ansatz zur Verbesserung der
klinischen Ergebnisse bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren wie Magenkrebs, Eierstockkrebs,
myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und synovialen Sarkomen dar. Auf Grundlage unserer positiven
Interaktionen mit den Zulassungsbehörden für MDG1015 freuen wir uns darauf, unseren Antrag
für die IND/CTA-Einreichung voranzutreiben und erwarten die IND/CTA-Zulassung in der zweiten
Hälfte des Jahres 2024."

Die auf dem Poster vorgestellten Daten zeigen, dass das CSP-vermittelte kostimulatorische Signal
TCR-gesteuert (TCR-gated) ist, da die Kostimulierung nur stattfindet, wenn ein spezifischer
Peptid-Human-Leukozyten-Antigen (pHLA)-Komplex auf einer Tumorzelle vorhanden ist und ein Signal
durch den von den TCR-T-Zellen exprimierten rTCR auslöst. Die verstärkte
T-Zell-Funktionalität von rTCR-T-Zellen, die mit dem CSP verbessert sind, erhöhte die
Sekretion von Interferon  (IFN) nur, wenn die Tumorzellen gleichzeitig das pHLA-Zielantigen und
PD-L1 aufwiesen. Darüber hinaus zeigten rTCR-T-Zellen, die mit dem CSP verbessert sind, eine
hohe Sensitivität bei der Erkennung verschiedener Tumorzelllinien unterschiedlichen Ursprungs,
wie Melanom, Sarkom und Magenkrebs, die in vitro unterschiedliche Konzentrationen von pHLA und PD-L1
aufwiesen. Eine schnelle und nachhaltige Abtötung von aus 3D-Tumorsphäroiden erfolgte nur,
wenn Tumorzellen PD-L1-positiv waren und gleichzeitig das spezifische pHLA-Zielantigen
besaßen.

Wichtig dabei ist, dass gesunde Zellen nicht erkannt wurden, wenn ihnen das pHLA-Zielantigen
fehlte, unabhängig von der PD-L1-Ausprägung. Dies unterstreicht die Sicherheit der
Kombination des CSP mit einem rTCR zur Generierung von rTCR-T-Zellen, die in vitro keine Anzeichen
von Toxizität für verschiedene gesunde Gewebe zeigten.

--- Ende der Pressemitteilung ---

Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die
Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert
hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es
dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als
auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen werden dann
verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide
Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit,
Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten
sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes
führendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres
2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte
https://medigene.de/.

Über Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien
von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die
T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die
patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so
TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient
abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten
gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die
Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische
Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten
TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur
Krebsbekämpfung verabreicht werden.

Über Medigenes MDG1015-Programm

MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1 / LAGE-1a
abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten
vorkommt. MDG1015 enthält unseren NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR mit optimaler Affinität
(sensitiv, spezifisch und sicher)in Kombination mit unserem proprietären
PD1-41BB-kostimulatorischen Switch-Protein, der die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und
gleichzeitig die T-Zelle über den gut beschriebenen -41BB-Signalweg aktiviert, was die
Aktivität und Persistenz der TCR-T-Zellen in der feindlichen Tumormikroumgebung erhöht.
MDG1015 durchläuft derzeit IND/CTA-Zulassungsstudien, wobei die IND/CTA-Zulassung in der
zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet wird.

Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden
können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende
Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte "Checkpoint-Proteine" wie den
"Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den
natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt
also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren
führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der
primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch
kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des
4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der
T-Zell-Reaktionen.

Das kostimulatorische PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf
den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne
von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das
Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die
TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart
von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere
Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein
übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen
eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des
immunsuppressiven Faktors TGFß - beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige
Umgebung um den Tumor herum sind.

Diese Mitteilung enthält bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen. Diese spiegeln die
Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung wider. Die von Medigene tatsächlich erzielten
Ergebnisse können von den Feststellungen in den zukunftsbezogenen Aussagen erheblich abweichen.
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Medigene AG
Pamela Keck
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Ansprechpartner: 
Medigene PR/IR 

Tel.: 
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E-Mail: 
[e-mail] 

Website: 
www.medigene.de 

ISIN(s): 
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Regulierter Markt in Frankfurt; Freiverkehr in Berlin, Düsseldorf, Hamburg, Hannover,
München, Stuttgart, Tradegate 
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