Lysogene gab die ersten Ergebnisse der Phase-2/3-AAVance-Studie zur Untersuchung von LYS-SAF302, einer Gentherapie zur Behandlung von MPS IIIA, bekannt. Bei Probanden, die im Alter von < 30 Monaten in die Studie aufgenommen wurden (Zusatzkohorte, n=6), wurde 24 Monate nach der Verabreichung eine statistisch signifikante Verbesserung der kognitiven Entwicklung im Vergleich zum natürlichen Verlauf (NH) beobachtet. Die Probanden in dieser Kohorte erreichten auch wichtige sekundäre Wirksamkeitskriterien.

Die statistische Analyse bestätigt die zuvor gemeldeten qualitativen Beobachtungen bei der jüngeren Patientenpopulation, wobei die Wirkung über alle Ergebnisgrößen hinweg konsistent war. Die Studie hat ihren primären Wirksamkeitsendpunkt für die Hauptkohorte (12 Probanden im Alter von = 30 Monaten) nicht erreicht, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des kognitiven DQ 24 Monate nach der Verabreichung, bewertet durch den BSID-III, im Vergleich zur NH-Kohorte nachweisen konnte. Für diese Kohorte wurden wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte nicht erreicht, darunter der Prozentsatz der Probanden mit stabilisierter oder verbesserter kognitiver DA, sprachlicher DA und motorischer DA nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert und die Entwicklung der VABS-II-Werte im Vergleich zu den NH-Daten.

Die mittlere Rate des DQ-Rückgangs über 24 Monate bei den Probanden der jüngeren Zusatzkohorte (-1,0 ± 0,5 Prozentpunkte/Monat, Mittelwert ± SD, n=6; Bereich -1,4 bis -0,3) war 27% niedriger als bei den altersgleichen NH-Probanden (-1,5 ± 0,3 Prozentpunkte/Monat, Mittelwert ± SD, n=6; Bereich -1,8 bis -1,0), mit einem p-Wert von 0,037. Außerdem wurde in derselben Kohorte bei Probanden, die das Alter von 40 ± 3 Monaten erreicht hatten (5 von 6), die durchschnittliche kognitive DA bei 40 ± 3 Monaten (30,2 ± 8.4, Mittelwert ± SD, n=5; Bereich 19 bis 41) um 48% höher als der durchschnittliche kognitive DA der altersgleichen NH-Probanden (20,4 ± 6,7, Mittelwert ± SD, n=13; Bereich 5 bis 27), mit einem p-Wert von 0,019. Alle Probanden der jüngeren Zusatzkohorte erreichten die wichtigsten sekundären Wirksamkeitskriterien von = 80% Stabilisierung oder Verbesserung der kognitiven DA, der sprachlichen DA und der motorischen DA.

In Übereinstimmung mit den BSID-III-Ergebnissen, die nachhaltige Steigerungen oder eine stabile Entwicklung zeigen, gab es außerdem keine statistisch signifikante Abnahme der mittleren VABS-II-Standardscores (adaptives Verhalten insgesamt, Kommunikation, Fähigkeiten des täglichen Lebens, Sozialisation, motorische Fähigkeiten) vom Ausgangswert bis 24 Monate nach der Behandlung. Es ist bekannt, dass das Volumen der grauen Substanz bei Kindern mit MPS IIIA abnimmt und eng mit dem kognitiven Abbau verbunden ist. In der Zusatzkohorte der jüngeren Patienten, die mit LYS-SAF302 behandelt wurden, gab es keine statistisch signifikante Abnahme des mittleren Volumens der kortikalen grauen Substanz vom Ausgangswert bis 24 Monate nach der Behandlung, was mit dem Erhalt der kognitiven Funktionen in dieser Patientenpopulation übereinstimmt.

Die Datenanalyse wird im zweiten Quartal 2023 abgeschlossen sein, wenn alle Probanden, die vor dem Alter von 30 Monaten eingeschlossen wurden, 48 Monate alt sind (Zeitpunkt für die Zwischenanalyse des primären Wirksamkeitsendpunkts für die Zusatzkohorte). Die Sicherheit und Verträglichkeit von LYS-SAF302 entsprach dem, was zuvor mitgeteilt wurde. Bei allen behandelten Probanden wurden auf den MRT-Untersuchungen in der Nähe der Injektionsstellen Anomalien der weißen Substanz beobachtet.

Die Läsionen haben sich bei den meisten Patienten stabilisiert oder verkleinert, und es wurden keine klinisch bedeutsamen Symptome beobachtet, die direkt auf Anomalien der weißen Substanz zurückgeführt werden können. Andere beobachtete unerwünschte Wirkungen entsprachen dem natürlichen Verlauf der Krankheit. Das Unternehmen wird die vollständige Analyse und Auswertung der Daten aus der Hauptkohorte von AAVance abschließen und mit den Prüfärzten an der zukünftigen Präsentation und Veröffentlichung der Ergebnisse arbeiten.

Angesichts des raschen Fortschreitens der Krankheit, das zu kognitiven, verhaltensbedingten und motorischen Behinderungen und vorzeitigem Tod führt, und des Fehlens zugelassener Behandlungen, die den Krankheitsverlauf beeinflussen, besteht ein entscheidender ungedeckter medizinischer Bedarf für die Behandlung von MPS IIIA. Die aktuellen Ergebnisse der AAVance-Studie beschreiben die Patientengruppe, die von einer Behandlung mit LYS-SAF302 profitieren würde. Das Unternehmen hat im späten dritten Quartal 2022 fruchtbare Gespräche mit den Zulassungsbehörden in der Europäischen Union aufgenommen und plant, diese Gespräche auf alle beteiligten Regulierungsbehörden auszuweiten, um einen klaren regulatorischen Weg zu definieren mit dem Ziel, die klinische Entwicklung von LYS-SAF302 in der jüngeren MPS IIIA-Patientenpopulation rasch voranzutreiben.

Um die Entwicklung von LYS-SAF302 in Übereinstimmung mit den Anforderungen der Zulassungsbehörden fortzusetzen, beabsichtigt das Unternehmen, sich einen angemessenen Cashflow zu sichern. In diesem Zusammenhang werden derzeit strategische Gespräche geführt, die eine nicht verwässernde Lösung in Form einer Lizenzkooperation für eines oder mehrere seiner Programme zum Ziel haben. In der Zwischenzeit hält das Unternehmen an seinen zu Beginn des Jahres eingeleiteten Initiativen zur Kostenkontrolle fest, die nun einen Cash-Horizont bis Februar 2023 vorsehen.