Lysogene gibt weitere vorläufige Daten aus der Phase-2/3-Gentherapie-Studie mit AAVance bei MPS IIIA (NCT03612869) bekannt. Die Daten werden auf der ADVANCE 2022 Sanfilippo Community Conference vom 7. bis 8. Juli 2022 und auf der 3rd Annual Gene Therapy for Neurological Disorders Europe vom 11. bis 13. Juli 2022 vorgestellt. Ein positiver Effekt von LYS-SAF302 auf den MPS IIIA-Krankheits-Biomarker Heparansulfat (HS) in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde bei zusätzlichen Probanden und zu zusätzlichen Zeitpunkten im Vergleich zu zuvor mitgeteilten Teildaten bestätigt.

6, 12 und 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302 wurde ein statistisch signifikanter Rückgang der durchschnittlichen Konzentrationen der gesamten HS-Oligosaccharide im Liquor um etwa 20% gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die HS-Spiegel 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302 (1654 ± 497 ng/ml, Mittelwert ± SD, n=15) waren im Vergleich zu den Ausgangswerten (2159 ± 589 ng/ml, Mittelwert ± SD, n=16) um 22% gesunken, p=0,015 durch Student's t-Test (vorläufige Analyse). 6, 12 oder 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302 wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die HS-Serumspiegel beobachtet.

Diese Ergebnisse bestätigen die biologische Aktivität der Gentherapiebehandlung mit LYS-SAF302. Sie stehen im Einklang mit der intraparenchymalen Verabreichung von LYS-SAF302, von der man erwartet, dass sie zu einem spezifischen Rückgang von HS im Gehirn führt, nicht aber im systemischen Kreislauf oder in anderen Geweben, einschließlich des Rückenmarks. Die frühere Beobachtung, dass die Behandlung mit LYS-SAF302 zu einem vorübergehenden Anstieg der Neurofilament Light (NFL)-Spiegel im Serum führte, der wahrscheinlich auf eine vorübergehende axonale Schädigung durch die Hirnoperation zurückzuführen ist, gefolgt von einem Rückgang unter die Ausgangswerte, wurde bei weiteren Probanden und zu zusätzlichen Zeitpunkten bestätigt.

Außerdem wurde ein ähnlicher Effekt im Liquor nachgewiesen. Im Serum sank der NFL-Spiegel 18 bzw. 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302 um 33% (n=12, p=0,026) bzw. 41% (n=16, p=0,0075) unter den Ausgangswert (113 ± 50 pg/ml, Mittelwert ± SD, n=19). Im Liquor sank der NFL-Spiegel 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302 um 33% (n=15, p=0,025) unter den Ausgangswert (3,7 ± 1,5 ng/ml, Mittelwert ± SD, n=17).

Alle statistischen Analysen wurden mit dem Student's t-Test durchgeführt und sind vorläufig. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung mit LYS-SAF302 18 und 24 Monate nach der Verabreichung des Medikaments zu einem Rückgang der neuronalen Schäden im Vergleich zum Ausgangswert führte. Drei Probanden in AAVance, die im Alter von 10, 13 und 31 Monaten behandelt wurden, zeigen 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302 eine kontinuierliche Zunahme der kognitiven, sprachlichen und motorischen Funktionen, die mit dem BSID-III (Bayley's Scales of Infant Development, Third edition) bewertet wurden.

Zwei dieser Probanden haben 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302 ein kognitives Entwicklungsalter (DA), das 5-6 Monate höher ist (41 bzw. 42) als das höhere kognitive DA (35), das in Studien zum natürlichen Verlauf von MPS IIIA beobachtet wurde (Shapiro et al, 2016; Wijburg et al 2022). Bemerkenswerterweise ist einer dieser Probanden homozygot für eine schwere Mutation (Deletion) und der andere Proband ist compound heterozygot für zwei schwere Mutationen (eine Duplikation und eine Deletion). Der dritte Patient, dessen DA-Wert 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302 kontinuierlich anstieg, ist ein Compound-Heterozygote für eine schwere Mutation und eine S298P-Mutation, was entweder zu einem klassischen schweren oder einem intermediären Phänotyp führen kann.

Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um den positiven Verlauf der Entwicklung bei diesem Patienten zu bestätigen. Drei weitere Probanden, die im Alter von 24, 30 und 31 Monaten behandelt wurden, weisen im Vergleich zum Ausgangswert stabile kognitive DA auf, die anhand der BSID-III-Skala bewertet wurden, sowie stabile oder kontinuierlich steigende BSID-III-Werte für die sprachliche und motorische Entwicklung 24 Monate nach der Verabreichung von LYS-SAF302. Zwei dieser Patienten haben SGSH-Fehlmutationen, die mit dem klassischen schweren Phänotyp von MPS IIIA assoziiert sind.

Ein Patient hat eine schwere Mutation auf einem Allel und eine Mutation mit unbekannter Auswirkung auf die Schwere der Erkrankung auf dem zweiten Allel. Die Tatsache, dass bei Probanden mit Mutationen, die mit dem klassischen schweren Krankheitsphänotyp assoziiert sind, ein Entwicklungsfortschritt oder eine Stabilisierung zu beobachten ist, lässt vermuten, dass eine frühzeitige therapeutische Intervention mit LYS-SAF302 Kinder mit MPS IIIA vor einem Rückgang der kognitiven, sprachlichen und motorischen Funktionen schützen kann. Die Sperre der Datenbank für Monat 24 der AAVance-Studie fand wie geplant am 1. Juli 2022 statt.

Die vollständigen Studienergebnisse werden für Mitte September 2022 erwartet, zusammen mit den Ergebnissen der PROVide-Studie (patient reported outcome videos). Auf der Grundlage dieses umfassenden klinischen Datenpakets plant das Unternehmen die Aufnahme von Gesprächen mit den Zulassungsbehörden in den USA und in Europa, um die nächsten Schritte festzulegen.