Black Diamond Therapeutics, Inc. gab die Präsentation von drei Postern mit neuen präklinischen Daten zu BDTX-1535 und BDTX-4933 auf dem 34. Symposium der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von KrebsuNational Cancer InstituteuAmerican Association for Cancer Research Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Barcelona, Spanien, bekannt. Die Posterpräsentationen heben neue präklinische Daten hervor, die eine robuste Anti-Tumor-Aktivität beider Programme in einem breiten Spektrum von präklinischen Modellen onkogen bedingter Krebserkrankungen belegen. Black Diamond präsentierte zwei Poster mit präklinischen Daten, die die präklinische Exposition und die Antitumoraktivität von BDTX-1535 in von Patienten abgeleiteten Xenotransplantat- und Allotransplantatmodellen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Glioblastoma multiforme zeigen.

BDTX-1535 ist ein irreversibler EGFR-MasterKey-Inhibitor der 4. Generation, der in das ZNS eindringt und auf die Familie der klassischen, intrinsischen und erworbenen Resistenzmutationen abzielt, die bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) auftreten, sowie auf Amplifikationen und extrazelluläre Domänenveränderungen, die bei GBM auftreten, während WT EGFR verschont bleibt. BDTX-1535 wurde mit Hilfe der proprietären MAP Drug Discovery Engine von Black Diamond entwickelt und zielt auf die gemeinsamen, aktivierten Konformationen ab, die vom onkogenen EGFR verwendet werden, um das Wachstum von Tumorzellen bei GBM und NSCLC anzutreiben. Die Familie der in GBM vorkommenden EGFR-Veränderungen bildet konstitutiv aktive Homodimere, die durch eine Reihe von reversiblen ATP-kompetitiven Inhibitoren paradoxerweise aktiviert werden, die jedoch durch den irreversiblen EGFR-MasterKey-Inhibitor BDTX-1535 nachweislich in vitro und in vivo wirksam gehemmt werden.

BDTX-1535 ist nachweislich hochgradig ZNS-penetrierend und zeigt eine robuste Anti-Tumor-Aktivität, die durch Wachstumsrückgänge und Überlebensvorteile in PDX- und intrakraniellen Modellen mit EGFR-Veränderungen und -Amplifikation belegt ist. Daten aus der realen Welt, die auf der Sequenzierung von Tumor-DNA beruhen, liefern den direkten Beweis dafür, dass die onkogenen Veränderungen im EGFR, die bei GBM häufig vorkommen, auch bei der derzeitigen Standardbehandlung erhalten bleiben. In einem Poster mit dem Titel oBDTX-1535 is a Fourth Generation MasterKey Inhibitor of a Broad Spectrum of Intrinsic and Acquired Resistance Mutations of EGFR Expressed in NSCLC,o skizzierte Black Diamond den erheblichen ungedeckten klinischen Bedarf bei NSCLC-Patienten mit erworbenen und intrinsischen EGFR-Mutationen gegenüber EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der 3. Generation, der durch BDTX-1535, das auf aktivierte Konformationen des EGFR, die durch diese Veränderungen verursacht werden, abzielt, potenziell gedeckt wird.

Black Diamond hob hervor, dass BDTX-1535 mit Hilfe der proprietären MAP Drug Discovery Engine von Black Diamond so entwickelt wurde, dass es auf häufige aktivierte EGFR-Konformationen bei NSCLC abzielt, die aus mehreren klassischen, intrinsischen und erworbenen onkogenen Veränderungen resultieren, darunter C797S, L718Q, G724S und S768I Mutationen. Weitere Highlights sind: BDTX-1535 hemmt wirksam mehrere klassische, intrinsische und erworbene EGFR-Veränderungen, die bei NSCLC-Patienten beobachtet werden, die gegen EGFR-TKIs der 3. BDTX-1535 zeigte eine starke Anti-Tumor-Aktivität und eine Rückbildung des Tumorwachstums in mehreren Mausmodellen mit onkogenen EGFR-Veränderungen, einschließlich koexistierender EGFR-Mutationen wie EGFR Exon19del + C797S, die Osimertinib unwirksam machen.

Black Diamond prüft derzeit BDTX-1535 in einer Phase-1-Studie bei GBM-Patienten mit EGFR-Veränderungen und NSCLC-Patienten mit EGFR-Resistenzmutationen, einschließlich de novo-Resistenz und erworbener Resistenz gegen EGFR-TKIs der dritten Generation. Das Unternehmen geht davon aus, dass es im Jahr 2023 ein klinisches Update zu BDTX-1535 geben wird. Präklinische Daten belegen die Fähigkeit von BDTX-4933 zur gezielten Hemmung von onkogenen BRAF-Mutationen der Klasse I/II/III: Black Diamond präsentierte ein Poster, in dem der Ansatz von Black Diamond zur Charakterisierung und Entschlüsselung potenziell onkogener BRAF- und MAPK-Pfadveränderungen und deren Einteilung in arzneimittelwirksame Onkogenfamilien vorgestellt wurde.

BDTX-4933 wurde mit Hilfe der proprietären MAP Drug Discovery Engine von Black Diamond entwickelt und zielt auf die gemeinsamen aktivierten Konformationen des onkogenen RAF ab, die aus einer breiten Familie von onkogenen BRAF-Mutationen der Klasse I/II/III und Veränderungen des RAS-Signalwegs resultieren. In einem Poster mit dem Titel oPreclinical efficacy of BDTX-4933, a brain penetrant MasterKey inhibitor targeting oncogenic BRAF Class I/II/III mutations,o hob Black Diamond hervor, dass auf der Grundlage präklinischer Studien, BDTX-4933 ist nachweislich ein BRAF-Inhibitor, der das ZNS durchdringt und gegen Tumore wirkt, die durch eine BRAF-Mutation der Klasse I/II/III sowie durch andere onkogene Veränderungen des RAS-Signalwegs angetrieben werden, die eine konstitutive Aktivierung des RAF-Dimers fördern, einschließlich NRAS-Veränderungen. Weitere Highlights sind: BDTX-4933 ist ein Active-Site-Inhibitor, der sowohl an monomere als auch an dimere Formen einer BRAF-Mutation bindet und eine gezielte Hemmung der Zellproliferation bewirkt, die durch eine große Familie von onkogenen BRAF- und MAPK-Signalwegveränderungen, einschließlich NRAS-Mutationen, ausgelöst wird.

BDTX-4933 zeigte in mehreren präklinischen Tumormodellen, einschließlich intrakranieller Tumormodelle, eine starke, zielgerichtete Hemmung des RAF-MEK-ERK-Signalwegs und eine Anti-Tumor-Aktivität. In Xenotransplantations- und Allotransplantationsstudien an Mäusen zeigte BDTX-4933 eine Regression von Tumoren, die BRAF-Mutationen der Klassen I, II und III trugen. BDTX-4933 behielt eine starke Aktivität gegen BRAF V600E PDX-Zelllinien, die gegen die Kombination von Dabrafenib und Trametinib resistent sind.

Black Diamond rechnet damit, in der ersten Hälfte des Jahres 2023 einen Antrag auf ein neues Prüfpräparat (Investigational New Drug) für BDTX-4933 bei der U.S. Food and Drug Administration einzureichen.