Black Diamond Therapeutics, Inc. präsentierte Ergebnisse, die eine ermutigende Dauerhaftigkeit des Ansprechens auf BDTX-1535 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) belegen. BDTX-1535, ein Hemmstoff des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) der vierten Generation, wird derzeit in einer klinischen Phase-1-Studie für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder Glioblastoma multiforme (GBM) untersucht. Die NSCLC-Ergebnisse wurden in einer Posterpräsentation am 14. Oktober 2023 auf der AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Boston bekannt gegeben.

Die Ergebnisse erweitern die ersten Ergebnisse zur Dosiseskalation, die am 27. Juni 2023 veröffentlicht wurden. Diese zeigten eine Anti-Tumor-Aktivität von BDTX-1535 bei Patienten mit NSCLC in heterogenen EGFR-Mutationssubtypen (einschließlich der erworbenen Resistenz C797S-Mutation, intrinsischer Treibermutationen, z. B. L747P, L718Q, sowie komplexer Mutationen). Die Daten, die auf der AACR-NCI-EORTC-Konferenz 2023 vorgestellt wurden, beziehen sich auf 27 Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC, die eine Reihe von Dosen von 25mg bis 400mg einmal täglich erhielten. Ein Poster mit dem Titel ?Phase-1-Studie mit BDTX-1535, einem oralen Inhibitor der 4. Generation, bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Glioblastom: Vorläufige Ergebnisse der Dosiseskalation?

zeigt, dass BDTX-1535 erreicht: Wirkstoffexpositionen, die das Ziel abdecken. Pharmakokinetische (PK) Analysen haben gezeigt, dass Dosen von 100 mg oder mehr ausreichende Wirkstoffspiegel liefern, um alle relevanten Mutationen über einen Zeitraum von 24 Stunden nach einmal täglicher oraler Verabreichung abzudecken. Günstiges neues Sicherheitsprofil.

Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse (AEs) bei Dosen von 100mg und 200mg waren leicht oder moderat, und es wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale festgestellt. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) bei einer Dosis von 200 mg oder darunter beobachtet. Beseitigung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA).

Bei allen NSCLC-EGFR-Mutationssubtypen wurden bei den behandelten Patienten in allen Dosisstufen eine Eradikation der zielgerichteten Allele und eine signifikante Verringerung der ctDNA beobachtet. Die Verringerung der ctDNA ist nachweislich ein Indikator für das klinische Ansprechen. Radiologische Reaktionen bei Patienten mit NSCLC bei einer Anfangsdosis von 100 mg oder mehr.

Fünf der 13 Patienten mit entweder intrinsischem Treiber, erworbener Resistenz oder komplexen Mutationen hatten ein bestätigtes partielles Ansprechen (PR) nach RECIST1.1. Ein Patient bleibt ein unbestätigter PR und nimmt weiterhin an der Studie teil, ohne dass es Anzeichen für ein Fortschreiten des Tumors gibt, und sechs Patienten haben eine stabile Erkrankung bei einer Dosis von 100 mg einmal täglich oder mehr. Es wurden Hinweise auf eine Verringerung der Hirnmetastasen beobachtet, einschließlich eines Patienten mit mehr als drei früheren Therapien. Dauerhaftes klinisches Ansprechen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die zuvor mehrere Therapielinien erhalten hatten.

Drei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, setzen diese seit mehr als sechs Monaten fort (zwei bestätigte PRs, ein uPR). Ein Patient mit bestätigtem PR hat die Therapie sechs Monate lang fortgesetzt. Zwei weitere Patienten mit stabiler Erkrankung setzen die Therapie seit mehr als 12 Monaten fort.

Black Diamond nimmt derzeit Patienten in die Expansionskohorten auf, in denen BDTX-1535 in Dosierungen von 100mg und 200mg bei Patienten mit intrinsischem Treiber und erworbener Resistenz gegen EGFR-Mutationen bei NSCLC mit objektiver Ansprechrate (ORR) nach RECIST 1.1 untersucht wird. Das Unternehmen geht davon aus, dass die ersten Ergebnisse aus diesem Teil der Studie im Jahr 2024 veröffentlicht werden. Black Diamond präsentierte außerdem zwei weitere Poster, auf denen das Studiendesign der laufenden klinischen Phase-1-Studie mit BDTX-1535 bei NSCLC sowie präklinische Daten zu BDTX-4933, einem MasterKey RAF-Inhibitor, der auf KRAS-, NRAS- und BRAF-Veränderungen bei soliden Tumoren abzielt, vorgestellt wurden. Zu den wichtigsten präklinischen Ergebnissen der Präsentation von BDTX-4933 gehören: BDTX-4933 hemmte wirksam und selektiv die Proliferation von Tumorzellen, die eine Reihe von KRAS-, NRAS- und BRAF-Mutationen in Zelllinien exprimieren, was auf eine potenziell klassenbeste Wirksamkeit im Vergleich zu anderen RAF-Inhibitoren schließen lässt.

BDTX-4933 zeigte eine starke Anti-Tumor-Aktivität und Regression in Zelllinien- und patienteneigenen Xenotransplantationsmodellen, die verschiedene Mutationen des MAPK-Signalwegs exprimieren, darunter KRAS G12D, KRAS G12V und KRAS G13C mutierte NSCLC-Modelle. BDTX-4933 zeigte eine hohe Exposition des zentralen Nervensystems (ZNS), was zu einer dosisabhängigen Hemmung des Tumorwachstums und einem Überlebensvorteil bei Mäusen führte, denen BRAF-mutierte Tumore intrakraniell implantiert wurden. Black Diamond hat im zweiten Quartal 2023 eine klinische Phase-1-Studie für BDTX-4933 mit Schwerpunkt auf KRAS-mutiertem NSCLC begonnen.

BDTX-1535 ist ein oral zu verabreichender MasterKey-Inhibitor von onkogenen Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), einschließlich Familien von intrinsischen Treibermutationen (z.B. L747P, L718Q), erworbener Resistenzmutation C797S und komplexen Mutationen. BDTX-1535 ist ein TKI der vierten Generation, der, basierend auf präklinischen Daten, mehr als 50 onkogene EGFR-Mutationen und -Veränderungen hemmt, die bei einer Vielzahl von Patienten mit NSCLC in mehreren Therapielinien auftreten. Basierend auf präklinischen Daten hemmt BDTX-1535 auch EGFR-Mutationen und -Veränderungen in der extrazellulären Domäne, die häufig bei Glioblastoma multiforme (GBM) auftreten, und vermeidet die paradoxe Aktivierung, die bei reversiblen TKIs der früheren Generation beobachtet wurde.

Die laufende klinische Phase-1-Studie mit BDTX-1535 befindet sich derzeit in der Dosisausweitung für NSCLC und der Dosiseskalation für GBM (NCT05256290). BDTX-4933 ist ein oral zu verabreichender RAF-MasterKey-Inhibitor, der auf onkogene Veränderungen in KRAS, NRAS und BRAF abzielt und gleichzeitig eine paradoxe Aktivierung verhindert. In präklinischen Studien hat BDTX-4933 ein potentielles Best-in-Class-Profil gezeigt, das eine starke Zielaktivität, eine Hemmung der MAPK-Signalübertragung und eine starke Anti-Tumor-Aktivität/Tumor-Rückbildung in Tumormodellen mit KRAS-, NRAS- oder BRAF-Mutationen und -Veränderungen aufweist.

BDTX-4933 zeigt auch eine hohe Exposition des zentralen Nervensystems (ZNS), was zu einer dosisabhängigen Hemmung des Tumorwachstums und einem Überlebensvorteil in einem intrakraniellen Tumormodell mit einer onkogenen BRAF-Mutation führt. Die laufende klinische Phase-1-Studie mit BDTX-4933 befindet sich derzeit in der Dosis-Eskalationsphase, wobei der Schwerpunkt auf Patienten mit NSCLC mit KRAS-Mutation liegt (NCT05786924).