Atara Biotherapeutics, Inc. gab präklinische Daten zu ATA3431 bekannt, einem allogenen CD20/CD19-dualen zielgerichteten chimären Antigenrezeptor (CAR) EBV T-Zell-Therapiekandidaten der nächsten Generation. Die Ergebnisse unterstützen die Aufnahme von ATA3431 in die klinische Erprobung, die sich zunächst auf die Behandlung von bösartigen B-Zell-Erkrankungen konzentriert. Die Daten werden im Rahmen einer Posterpräsentation auf der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt, die vom 9. bis 12. Dezember 2023 in San Diego stattfindet.

ATA3431 ist ein allogenes, bispezifisches CAR, das gegen CD20 und CD19 gerichtet ist und auf der EBV-T-Zell-Plattform von Atara aufbaut, die keine Bearbeitung des T-Zell-Rezeptors (TCR) oder des humanen Leukozytenantigens (HLA) erfordert. Das Design besteht aus einem Tandem-CD20-CD19-Design, wobei die Bindungsstellen so ausgerichtet sind, dass die Wirksamkeit optimiert wird. ATA3431 enthält auch die klinisch validierte kostimulatorische 1XX-Domäne, die die Stammzellenbildung fördert und die Erschöpfung moduliert, um die funktionelle Persistenz zu verlängern.

Im Vergleich zu einem autologen CD20/CD19 CAR-T Benchmark zeigen die präklinischen Daten von ATA3431 eine starke Antitumoraktivität, langfristige Persistenz und eine überlegene Hemmung des Tumorwachstums. Die wichtigsten Daten sind: In der funktionellen Bewertung zeigte ATA3431 eine stabile CAR-Expression mit einer überwiegenden Verteilung von CD8+ T-Zellen. Die 1XX-Signaldomäne und der optimierte Herstellungsprozess, bei dem ein weniger differenzierter Phänotyp angereichert wird, führten zu einer hohen zentralen Gedächtnispopulation im Vergleich zu autologen CD20/CD19 bispezifischen CAR-T-Zellen, die nach wiederholten In-vitro-Challenges eine konsistente Abtötung von CD20+ und/oder CD19+ Tumorzellen erzielten. ATA3431 zeigte eine minimale Alloreaktivität gegenüber HLA-fehlangepassten Zielen aufgrund der inhärenten Fähigkeit von EBV-T-Zellen, definierte virale Antigene zu erkennen.

Die Zellen zeigten in vitro auch eine HLA-unabhängige Aktivität gegen CD20+/CD19+ Targets; ATA3431 vermittelte in einem Lymphom-Tiermodell eine hochwirksame Hemmung des Tumorwachstums, die mit einer langfristigen Persistenz ohne zusätzliche exogene Zytokinunterstützung korreliert; ATA3431 zeigte in vivo eine überlegene Anti-Tumor-Wirksamkeit, Überlebensrate und funktionelle Persistenz, sowohl in CD19-hoch- als auch niedrig-exprimierenden Lymphom-Modellen, im Vergleich zu autologen Benchmark-CAR-T-Zellen, ohne dass behandlungsbedingte Toxizitäten beobachtet wurden. Dies zeigt, dass ATA3431 das Potenzial hat, die Antigenflucht zu überwinden, die als eine der Hauptursachen für Therapieresistenz oder Krankheitsrückfälle bei der derzeitigen CD19-gerichteten CAR-T-Behandlung angenommen wird. Unabhängig davon wurden in einer akademischen Studie Langzeit-Follow-up-Daten zu stark vorbehandelten Patienten vorgestellt, die mit einem gegen CD19 gerichteten EBV-CAR-T-Zellkonstrukt der früheren Generation bei B-Zell-Lymphomen und akuter lymphatischer Leukämie infundiert wurden.

Bei 12 Patienten mit rezidivierten/refraktären malignen B-Zell-Erkrankungen nach einer hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT), die mit allogenen EBV CD19 CAR T-Zellen eines Fremdspenders behandelt wurden, wurde ein ermutigendes Gesamtüberleben von bis zu drei Jahren beobachtet.