Aprea Therapeutics, Inc. gab ein Unternehmens-Update, in dem die jüngsten Entwicklungen und Pläne für die Weiterentwicklung seiner Pipeline von DNA Damage Response (DDR)-Krebswirkstoffen im Jahr 2024 vorgestellt wurden. Die Aufnahme von Patienten in den Dosis-Eskalations-Teil der klinischen Studie der Phase 1/2a (Studie AR-276-01) zur Untersuchung von ATRN-119 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die Mutationen in bestimmten DDR-bezogenen Genen aufweisen, wird fortgesetzt. Das primäre Ziel des Phase-1-Teils dieser Studie ist die Bewertung der Verträglichkeit und Pharmakokinetik von ATRN-119 bei kontinuierlicher, einmal täglicher oraler Verabreichung.

Die tägliche Verabreichung von ATRN-119 bietet eine kontinuierliche ATR-Hemmung, die sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit als auch auf die Sicherheit einer intermittierenden Verabreichung vorzuziehen sein könnte, was einen wichtigen Wettbewerbsvorteil gegenüber der derzeitigen Klasse von ATR-Hemmern darstellen könnte. Das sekundäre Ziel ist die Bewertung der Antitumor-Wirksamkeit. Die jüngste Analyse des Datenschnitts (2. Januar 2024) zeigt, dass zwei Patienten eine stabile Erkrankung erreicht haben ?

jeweils einer in der 50 mg- und 200 mg-Kohorte. Wichtig ist, dass die Tumore dieser beiden Patienten Mutationen aufweisen, von denen vorhergesagt wurde, dass sie eine Empfindlichkeit gegenüber der ATR-Hemmung verleihen.

Der Zeitraum der dosisbegrenzenden Toxizität für Kohorte 4 (350 mg) ist abgeschlossen. Der jüngste Patient mit stabilem Krankheitsverlauf aus Kohorte 3 (200 mg) mit einer Vorgeschichte von fünf vorangegangenen Therapielinien wird seit etwa vier Monaten mit ATRN-119 behandelt und soll nach Abschluss der 350-mg-Kohorte gemäß dem Protokoll der Dosis-Eskalationsstudie von 200 mg auf 350 mg täglich erhöht werden. ATRN-119 wird als der erste und einzige makrozyklische ATR-Inhibitor entwickelt.

Makrozyklen schränken die Anzahl der Konformationen, die ein Molekül bilden kann, ein, was zu einer höheren Wirksamkeit und einer größeren Selektivität führen kann. Es wird erwartet, dass diese Eigenschaften eine höhere Dosierung ermöglichen, die potenziell wirksamer ist, bei besserer Verträglichkeit und geringerer Off-Target-Aktivität. Das Unternehmen plant, das Design der laufenden Studie über die derzeitige Hochdosis-Kohorte von 800 mg hinaus zu ändern, um zusätzliche Gruppen mit höheren Dosen einzubeziehen.

Nach der Hinzunahme der höheren Dosis-Kohorten erwartet Aprea, die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 zu bestimmen. Nach der Dosiseskalation kann der Phase-2a-Dosisausweitungsteil der Studie Patienten mit NSCLC, Brust-, Darm-, Prostata- und Eierstockkrebs mit ausgewählten genetischen Mutationen einschließen. Wichtig ist, dass das Potenzial für eine geringere hämatologische Toxizität von ATRN-119 darauf hindeutet, dass es ein idealer DDR-Inhibitor für neuartige Kombinationstherapien sein könnte.

Diese potenziellen Kombinationen umfassen ATRN-119 mit PARP-Inhibitoren, WEE1-Inhibitoren und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs). Die letztgenannte Möglichkeit könnte einen bedeutenden Durchbruch für den Einsatz von ADCs in Verbindung mit Standard-Chemotherapien darstellen, da diese vielversprechenden Biopharmazeutika häufig durch eine abweichende Wirkstofffreisetzung und dosislimitierende Toxizitäten eingeschränkt sind. Die Kombination mit ATRN-119 würde die DNA-schädigende Wirkung dieser ADCs in den anvisierten Tumorzellen potenziell verstärken und so eine größere Wirksamkeit bei niedrigeren ADC-Dosen ermöglichen.

Ein umfassenderer Datensatz aus dem Phase-1-Teil von AR-276-01 wird zur Präsentation auf einer medizinischen Tagung in der ersten Hälfte des Jahres 2024 eingereicht werden. Weitere Informationen finden Sie unter clinicaltrials.gov NCT04905914. Das Unternehmen geht davon aus, dass die FDA im ersten Quartal 2024 die Genehmigung für den IND erhalten wird.

Die klinische Entwicklung steht im Einklang mit den Anforderungen der FDA für eine Dosis-Eskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik. Für die Studie wurden führende Institutionen und ein Principal Investigator identifiziert.