Aprea Therapeutics, Inc. gab aktualisierte präklinische Daten bekannt, die die Entwicklung des WEE1-Inhibitor-Kandidaten des Unternehmens, ATRN-1051, für die Behandlung von Eierstockkrebs unterstützen. Die präklinischen und In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die selektiven Eigenschaften von ATRN-1051 ihn zu einer wirksameren Krebstherapie machen könnten als die anderen WEE1-Inhibitoren in der Entwicklung. Wichtig ist, dass ATRN-1051 ein hochwirksamer und selektiver Inhibitor von WEE1 ist, der keine signifikanten Auswirkungen auf die Off-Target-Kinasen PLK1, PLK2 und PLK3 hat, eine Familie von Kinasen, die den Eintritt in die M-Phase, eine kritische Phase im Zellzyklus, fördern.

Ein solches Off-Targeting der PLK-Familie war eine Herausforderung für andere WEE1-Inhibitoren in dieser Klasse. Die von Aprea erbrachten Nachweise deuten darauf hin, dass die Off-Target-Hemmung von PLK1 die Fähigkeit von WEE1-Inhibitoren, Genotoxizität zu verursachen, erheblich einschränkt. Dies ist der vorgeschlagene Mechanismus, durch den WEE1-Inhibitoren als Krebstherapeutika wirken. Die präklinische Untersuchung von ATRN-1051 bei Eierstockkrebs zeigt auch eine erhöhte Expression von Cyclin E1, oder CCNE1.

Die CCNE1-Amplifikation, die mit Platinresistenz und schlechter Überlebensrate in Verbindung gebracht wird, hat sich als zuverlässiger prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf die WEE1-Hemmung erwiesen. Im Rahmen der präklinischen Studien mit ATRN-1051 führte das Unternehmen Zellkultur- und CDX-Mausmodellstudien mit den CCNE1-normalen und CCNE1-amplifizierten Eierstockkrebs-Zelllinien durch, um zu zeigen, dass niedrige Dosen von ATRN-1051 das Wachstum von CCNE1-amplifizierten Eierstockkrebszellen und Tumoren vollständig unterdrücken. Neben der Anti-Tumor-Aktivität weisen die präklinischen Studien von ATRN-1051 auf verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zu anderen WEE1-Inhibitoren hin, wobei die niedrige Dosis von ATRN-1051 eine ähnliche AUC aufweist wie höhere Dosen anderer WEE1-Inhibitoren.

Die WEE1-Kinase ist ein wichtiger Regulator für mehrere Phasen des Zellzyklus, vor allem für die Progression von der G1- zur S-Phase und von der S- zur M-Phase durch die hemmende Phosphorylierung von CDK2 bzw. CDK1. Wenn also WEE1 gehemmt wird, werden sowohl die G1-S- als auch die S-M-Kontrollpunkte außer Kraft gesetzt, was zu einem vorzeitigen Eintritt in die S- und M-Phase führt. Insbesondere wird der durch die Überexpression von CCNE1 verursachte Replikationsstress in toxische Mengen von Doppelstrangbrüchen und den Tod von Krebszellen umgewandelt, wenn WEE1 gehemmt wird.

Das Unternehmen glaubt, dass die CCNE1-Genamplifikation oder eine hohe CCNE1-Proteinexpression ein potenzieller prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit von ATRN-1051 ist.