Ryvu Therapeutics gab bekannt, dass präklinische Daten aus seiner Pipeline zur synthetischen Letalität und dem Projekt RVU120 sowie zu MEN1703 (SEL24) auf der kommenden AACR-Jahrestagung 2024, die vom 5. bis 10. April in San Diego, Kalifornien, stattfindet, vorgestellt werden. Die Co-Deletion von MTAP wird bei etwa 80-90% der Tumoren mit homozygoter Deletion von CDKN2A beobachtet, was 10-15% aller menschlichen Tumoren entspricht. Diese Tumorarten, darunter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, Glioblastom und Mesotheliom, haben eine schlechte Prognose, was den erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf in diesem Bereich verdeutlicht.

Die Deletion von MTAP führt zu einer erheblichen Anhäufung von Methylthioadenosin (MTA) in den Zellen. MTA hemmt in hohen Konzentrationen selektiv das Enzym PRMT5 Methyltransferase. Infolgedessen wird das Gesamtniveau der symmetrischen Arginindimethylierung im gesamten Proteom reduziert, was Zellen mit MTAP-Deletion anfälliger für eine therapeutische Ausrichtung auf PRMT5 macht.

Ryvu hat potenziell klassenbeste MTA-kooperative PRMT5-Inhibitoren entwickelt, die günstige arzneimittelähnliche Eigenschaften und eine effektive PRMT5-Hemmung in Abhängigkeit von der MTA-Bindung aufweisen. Die strukturbasierte Leitstrukturoptimierung ermöglichte die rasche Expansion und Bereitstellung von zwei unabhängigen chemischen Serien mit neuartigem geistigem Eigentum, die sich durch eine hohe Zielbindung in Zellen und eine selektive Wirksamkeit in MTAP-deletierten Zelllinien auszeichnen, sowie durch günstige DMPK-Profile, die eine orale Verabreichung ermöglichen. Die Antitumoraktivitäten wurden in vitro und in vivo in MTAP-Null-Tumoren verglichen.

Die Korrelation zwischen der Exposition gegenüber dem Wirkstoff und der On-Target-Wirkung wurde in PK/PD- und Wirksamkeitsstudien bestätigt. Die durchgeführten Studien bestätigen, dass MTA-kooperative PRMT5-Inhibitoren einen starken synthetischen letalen Phänotyp bei MTAP-deletierten Krebsarten ausüben und damit eine therapeutische Möglichkeit für eine große Patientengruppe bieten. Die hochmoderne Plattform von Ryvu zur Entdeckung von Medikamenten kombiniert auf einzigartige Weise Hochdurchsatzkapazitäten mit der Präzision und der translationalen Wirkung, die traditionell mit späteren, niedrigeren Durchsatzstufen verbunden sind.

Der Ansatz des Unternehmens zapft die Kraft von Primärzellen an, um die Krebsbehandlung zu verändern, wobei der Schwerpunkt auf Darmkrebs (CRC) liegt. Durch die Nutzung von aus menschlichen Stammzellen abgeleiteten Modellzellen (PDC), von Patienten abgeleiteten Xenotransplantaten (PDX) und klinischen Proben hat das Unternehmen einen Ansatz entwickelt, um synthetische letale (SL) Targets zu identifizieren, die spezifisch für onkogene Signalwege sind. Das Unternehmen integriert CRISPR/Cas9-Technologie, phänotypisches Screening, RNA-seq und Whole-Exome-Sequenzierung (WES) und ermöglicht so die schnelle Identifizierung molekularer Schwachstellen.

Das Unternehmen stellt Ergebnisse vor, die in künstlich hergestellten primären Darmmodellen erzielt wurden, die häufig veränderte Gene bei CRC repräsentieren, darunter die KRAS G12D-Mutation. Insbesondere die Verwendung normaler hISCs erleichtert die Identifizierung von Genen, die nur für transformierte Zellen essentiell sind, was die Präzision des Tumor-Targetings bei neuen Entdeckungen erhöht. Über CRC hinaus könnte die Plattform auf personalisierte Medizinansätze bei verschiedenen Krebsarten ausgedehnt werden.

Durch die Identifizierung von KRAS-spezifischen SL-Inhibitoren ebnet das Unternehmen den Weg für neuartige, zielgerichtete Therapien, die Patienten, die mit dieser heterogenen bösartigen Erkrankung und darüber hinaus zu kämpfen haben, Hoffnung geben. Die synthetische Letalität, die aus der Hemmung des WRN-Helikaseproteins resultiert, wurde bei Tumoren beobachtet, die durch ein hohes Maß an Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) gekennzeichnet sind. Diese Instabilität ist auf eine Störung der DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) zurückzuführen, die zu einer Anhäufung von DNA-Schäden führt.

Dieses Phänomen tritt insbesondere bei 10-30% der kolorektalen, Magen-, Endometrium- und Eierstockkrebsarten auf. Die strukturbasierte Optimierung, die bei Ryvu durchgeführt wurde, ermöglichte die rasche Erweiterung und Bereitstellung einer Substanzbibliothek mit neuartigem geistigem Eigentum (IP), die eine Zielaktivität in Zellen und eine selektive Wirksamkeit gegenüber anderen Mitgliedern der RecQ-Familie demonstriert. Die pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren günstig und ermöglichten den Übergang zu In-vivo-Studien, die die Wirksamkeit der Verbindungen in Xenotransplantaten von MSI-H-Krebsmodellen bestätigten.

Diese Daten liefern den pharmakologischen Konzeptnachweis für die synthetische letale Wirkung der Inhibitoren und unterstützen die WRN-Inhibition als neue, gezielte onkologische Therapie. Die Präsentation, die in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Raajit Rampal vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center erstellt wurde, umfasst die Bewertung von RVU120, einem hochselektiven und potenten CDK8/19-Inhibitor, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Ruxolitinib (RUX), einem JAK1/2-Inhibitor, zur Behandlung von myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) und hydroxyharnstoffresistenter/intoleranter Polycythemia vera (PV). Die Kombination von RVU120 und RUX zeigte biochemische Synergie und eine differenzierte Hemmung der STAT5-Phosphorylierung in vitro.

Darüber hinaus führte die In-vivo-Behandlung mit RVU120/RUX+RVU120 zu einer signifikanten Verringerung der Krankheitsmanifestation (Splenomegalie, WBC, Fibrose-Scoring, Hämatopoese) im Vergleich zu VEH/RUX. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Hemmung von JAK1/2 und CDK8/19 eine potenzielle neue therapeutische Strategie bei MPNs sein könnte. Weitere Arbeiten zur Expression der naszierenden RNA und zu Zytokinprofilen zielen darauf ab, den genauen Mechanismus der Synergie zwischen den getesteten Wirkstoffen zu klären.

MEN1703 (SEL24) ist ein oral einzunehmender dualer PIM/FLT3-Kinase-Inhibitor, der für hämatologische Malignome entwickelt wird. Die vorgestellte Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit von MEN1703 allein und in Kombination mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib (RUX) in präklinischen Modellen der Myelofibrose (MF) zu untersuchen und die zugrunde liegenden Signalwege aufzuklären. MEN1703 zeigte in präklinischen MF-Modellen eine antitumorale Wirksamkeit und wies in vitro eine Aktivität in klinisch relevanten Konzentrationen auf.

Wichtig ist, dass die Kombination von MEN1703 mit der Standardtherapie RUX synergistische Wirkungen zeigte, und molekulare Analysen bestätigten die Hemmung von nachgeschalteten Zielen von PIM. Die Ergebnisse unterstützen das therapeutische Potenzial und die Bedeutung von MEN1703 für die Behandlungsstrategien bei Myelofibrose.