Ryvu Therapeutics gab aktualisierte klinische Phase-I-Daten der Phase-I/II-Studie RVU120 bei Patienten mit rezidivierten/refraktären metastasierten oder fortgeschrittenen soliden Tumoren bekannt, die auf dem Kongress 2023 der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) vorgestellt wurden, der vom 20. bis 24. Oktober in Madrid, Spanien, stattfindet. Das Unternehmen hat außerdem ein Update über den Fortschritt der laufenden Phase-Ib-Studie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen mit hohem Risiko (HR-MDS) gegeben und den aktualisierten Entwicklungsplan für das RVU120-Programm vorgestellt. Auf der Grundlage der kürzlich auf dem ESMO vorgestellten aktualisierten Ergebnisse der Phase-I-Studie bei Patienten mit soliden Tumoren sowie der Daten von Patienten mit AML/HR-MDS hat das Unternehmen den Entwicklungsplan für RVU120 aktualisiert: Beide Phase-I-Studien mit RVU120 bei Patienten mit soliden Tumoren (AMNYS-51) und AML/HR-MDS (RIVER-51) haben überzeugende Daten zur Sicherheit von RVU120 geliefert, die das Risiko sowohl des Targets als auch des Moleküls als First-in-Class-CDK8/19-Inhibitor wirksam reduzieren.

Beide Studien haben eine relevante Hemmung des Targets bei sicheren Dosierungen gezeigt. Bei Patienten mit AML und HR-MDS wurden aussagekräftige Anzeichen klinischer Aktivität gemeldet, darunter eine vollständige Remission bei einem Patienten mit NPM1- und DNMT3-Mutationen, was im Einklang mit den von Ryvu 2019 erstmals veröffentlichten präklinischen Daten steht. Die Phase-II-Entwicklung bei AML/HR-MDS soll im vierten Quartal 2023 mit zwei Kohorten von genetisch definierten Patienten mit AML oder HR-MDS als Einzelwirkstoff (RIVER-52) und in Kombination mit Venetoclax (RIVER-81) beginnen.

Die Induktion der Erythropoese bei mehreren Patienten in RIVER-51, die mit dem Wirkmechanismus von RVU120 übereinstimmt, hat Ryvu ermutigt, eine spezielle klinische Phase-II-Studie bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen mit niedrigem Risiko (LR-MDS) finanziell zu unterstützen - die REMARK-Studie. REMARK wird als vom Prüfarzt initiierte Studie über das EMSCO-Netzwerk durchgeführt, wobei Prof. Uwe Platzbecker, ein weltweit anerkannter Experte auf dem Gebiet der LR-MDS, die Rolle des Coordinating Principal Investigator übernimmt.

Der Start der Studie soll noch in diesem Jahr erfolgen, und die Aufnahme von Patienten ist für die erste Jahreshälfte 2024 geplant. Die in RIVER-51 beobachtete Wirkung von RVU120 auf das Knochenmark und die hämatopoetischen Zellen, unterstützt durch die translationalen Daten, die im Rahmen einer wissenschaftlichen Zusammenarbeit mit Prof. Rajit Rampal im Jahr 2021 generiert wurden, hat Ryvu ermutigt, eine neue, bisher nicht geplante Studie bei Patienten mit Myelofibrose (MF) zu initiieren - die POTAMI-61 Studie.

Der Start der Studie ist für dieses Jahr geplant, und die Aufnahme von Patienten soll im zweiten Quartal 2024 beginnen. Obwohl die AMNYS-51-Studie Anzeichen für die Aktivität von RVU120 als Einzelwirkstoff bei soliden Tumoren geliefert hat, darunter langfristige Krankheitsstabilisierungen bei Patienten mit adenoidem zystischem Karzinom (AdCC) und Hinweise auf eine On-Target-Aktivität bei einem Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, wird Ryvu in der AMNYS-51-Studie nicht sofort tumortypspezifische Kohorten eröffnen. In Anbetracht der attraktiven Entwicklungsmöglichkeiten bei hämatologischen Malignomen wird Ryvu seine Bemühungen jedoch auf die bereits erwähnten klinischen Studien RIVER-52, RIVER-81, REMARK und POTAMI-61 konzentrieren.

Die translationale Forschung bei soliden Tumoren wird fortgesetzt, einschließlich Kombinationsstudien bei mehreren soliden Tumorarten sowie akademische Kooperationen bei Medulloblastom und Sarkom. Der aktualisierte Plan für die klinische Entwicklung von RVU120 umfasst Studien, die zu drei Zulassungen in den Jahren 2026-2027 führen könnten. Das Gesamtbudget für die klinische Entwicklung von RVU120 in der Phase II, in die über 270 Patienten in vier klinischen Studien der Phase II (RIVER-52, RIVER-81, REMARK und POTAMI-61) aufgenommen werden sollen, beläuft sich auf etwa 68 Mio. Euro.

In diesem Budget sind auch die für den Zulassungsprozess erforderlichen Aktivitäten zur Herstellung des Medikaments, die translationale Forschung und die internen Kosten im Zusammenhang mit der klinischen Entwicklung von RVU120 enthalten. Das Gesamtbudget für die klinische Entwicklung der Phase II von RVU120 entspricht den Schätzungen, die ursprünglich in den Ryvu-Entwicklungsplänen für 2022-2024 angekündigt wurden. Der aktuelle Bargeldvorrat von Ryvu reicht bis zum ersten Quartal 2026.

Auf dem ESMO-Kongress 2023 gab Ryvu aktualisierte klinische Daten der Phase I/II-Studie von RVU120 bei rezidivierten/refraktären metastasierten fortgeschrittenen soliden Tumoren bekannt. RVU120 erzielte 12 Krankheitsstabilisierungen mit einem guten Sicherheitsprofil bei unselektierten und stark vorbehandelten Patienten. Die Dosis von 250 mg ist sicher und verträglich, führt zu einer Exposition im pharmakologisch aktiven Bereich und dürfte bei ausgewählten Patienten zu einer robusten Wirksamkeit führen.

Eine weitere Optimierung der Dosis ist im Gange, und die endgültigen Ergebnisse könnten in Abhängigkeit von translationalen Daten in verschiedenen Indikationen in zukünftigen zusätzlichen klinischen Studien zu soliden Tumoren verwendet werden. Die Ergebnisse werden in einer Posterpräsentation mit dem Titel "Phase I/II-Studie mit RVU120, einem CDK8/CDK19-Inhibitor, bei Patienten mit rezidivierten/refraktären metastasierten oder fortgeschrittenen soliden Tumoren" vorgestellt, die am 26. September 2023 endet. Ergebnisse zum Stichtag 26. September 2023: 39 Patienten mit metastasierten oder lokal fortgeschrittenen soliden Tumoren erhielten eine Behandlung, verteilt auf 8 Kohorten, mit Dosen von 75 bis 400 mg RVU120.

Das Durchschnittsalter der Patienten liegt bei 58 Jahren und der Median der vorherigen Therapielinien bei 5 (stark vorbehandelt). 12 Patienten erreichten eine stabile Erkrankung (SD), und bei 8 von 12 Patienten war die Dauer der Behandlung mit RVU120 länger als die der vorangegangenen Therapielinie. Ein Trend zu einer längeren Behandlungsdauer wurde bei Patienten mit adenoidem zystischem Karzinom (AdCC) beobachtet.

RVU120 wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AE) betrafen den Magen-Darm-Trakt (Übelkeit/Erbrechen) und traten kurz nach der ersten Einnahme von RVU120 auf (durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten von etwas über 1 Stunde). Es wurde ein robuster Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber RVU120 und der Hemmung des PD-Markers beobachtet: Die Analyse von Zellen, die nach der Behandlung mit RVU120 Plasmaproben von Patienten ausgesetzt waren, zeigte, dass die Hemmung von pSTAT5 eng mit den erreichten Expositionen (Cmax, AUC) korrelierte und bei Dosen von 250 mg und mehr einen biologisch signifikanten Bereich von mehr als 50% erreichte.