Ryvu Therapeutics gab auf der 64thAmerican Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition, die vom 10. bis 13. Dezember 2022 in New Orleans, Louisiana, stattfindet, neue Daten bekannt, die die klinische und präklinische Aktivität seines selektiven CDK8/19-Inhibitors RVU120 und seines selektiven PIM/FLT3-Inhibitors SEL24 (MEN1703) belegen. Zwischenergebnisse der Phase 1b zur Wirksamkeit und Sicherheit von RVU120 zum Stichtag 11. November 2022: 16 Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) akuter myeloischer Leukämie (AML) und 3 Patienten mit hochriskantem myelodysplastischem Syndrom (HR-MDS) mit im Durchschnitt 3 vorangegangenen Therapielinien wurden mit RVU120 in Dosierungen zwischen 75 und 110 mg behandelt; klinische Aktivität wurde bei 9 von 16 auswertbaren Patienten nachgewiesen, die alle molekulare Marker aufwiesen, die präklinisch ein Ansprechen auf die CDK8-Hemmung vorhersagten; ein AML-Patient erreichte eine vollständige Reaktion; 4 Patienten zeigten eine Verringerung der Blastenzahl; 4 Patienten zeigten ein Ansprechen der Erythrozyten und/oder der Thrombozyten; RVU120 wurde im Allgemeinen in allen Dosierungen gut vertragen; die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit/Erbrechen, eine Verschlechterung der Thrombozytopenie Grad 3 bis 4 und eine febrile Neutropenie; nach dem Cut-Off für das Poster wurde die Dosiseskalation fortgesetzt, und die 110-mg-Dosiskohorte wurde nun vollständig rekrutiert. Insgesamt wurden bis zum 7. Dezember 2022 22 Patienten in die Studie aufgenommen.
Darüber hinaus wurde die On-Target-Aktivität von RVU120 in AML- und HR-MDS-Patientenproben durch Messung der Veränderungen der pSTAT5-Werte bewertet. Zum Stichtag erreichte die Hemmung von pSTAT5 bei einigen Patienten >50%, ein Schwellenwert, der für eine robuste Wirksamkeit bei bestimmten Gruppen von Super-Responder-Patienten ausreichend sein könnte. Die kombinierten Ergebnisse aus den laufenden Dosis-Eskalationsstudien (im Dosisbereich von 10-135 mg) bei AML/HR-MDS und Patienten mit soliden Tumoren deuten darauf hin, dass die Hemmung von pSTAT5 dosisabhängig ist. Der Lizenznehmer von Ryvu, die Menarini Group, und akademische Mitarbeiter präsentierten neue Daten zu SEL24 (MEN1703), einem ersten oralen, dualen Typ-I-PIM/FLT3-Inhibitor seiner Klasse. Die Kombinationstherapie von SEL24 (MEN1703) mit Gilteritinib, einem hochwirksamen und selektiven oralen FLT3-Inhibitor, führt zu einer starken Rückbildung des Tumors und zu einem vollständigen Ansprechen in vivo, was das Potenzial der gleichzeitigen Hemmung von FLT3- und PIM-Kinasen bei AML zeigt. Die SEL24 (MEN1703)-induzierte PIM-Hemmung und der Wirkmechanismus wurden auch in vitro in Modellen des multiplen Myeloms (MM), des klassischen Hodgkin-Lymphoms mit tumorassoziierten Makrophagen (cHL-TAMs) und des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) nachgewiesen. In präklinischen Modellen des Multiplen Myeloms induziert SEL24 (MEN1703) die Zytotoxizität von MM-Zelllinien, unterbricht die Bildung von MM-Endothelzellen und verringert die Aktivität mehrerer für das Überleben der Myelomzellen wichtiger Signalwege. Diese Studie zeigt das vielversprechende therapeutische Potenzial von SEL24 (MEN1703) bei MM auf und enthüllt den zugrunde liegenden Mechanismus der PIM-Hemmung. Tatsächlich wurden auch PIM-abhängige onkogene Signalwege nach der Behandlung von MM-Zellen mit SEL24 (MEN1703) gehemmt.