Rezolute, Inc. gab positive Ergebnisse seiner Phase 2b RIZE-Studie mit RZ358 bei Patienten mit kongenitalem Hyperinsulinismus (HI) bekannt, die in einer späten mündlichen Präsentation auf der Jahrestagung der Pediatric Endocrine Society 2022 vorgestellt wurden. Die Studie übertraf die Erwartungen in Bezug auf die Korrektur von Hypoglykämien, einschließlich einer hochsignifikanten Verringerung der Hypoglykämie-Ereignisse um ~75% durch Blutzuckermessung (BGM) sowie der Zeit der Hypoglykämie durch kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM). An der RIZE-Studie nahm eine heterogene Gruppe von Patienten mit angeborener HI im Durchschnittsalter von 6,5 Jahren teil, darunter 16 Patienten im Alter zwischen 2 und 6 Jahren, die trotz der derzeit verfügbaren Therapien weiterhin unter Hypoglykämie litten.

Während einer robusten Screening- und Baseline-Phase mit stabiler Standardbehandlung war der durchschnittliche RIZE-Studienpatient während 23% der gesamten Überwachungszeit mit einem CGM hypoglykämisch, was durch durchschnittlich 16 Hypoglykämie-Ereignisse pro Woche mit einem Point-of-Care-Blutdruckmessgerät bestätigt wurde. Außerdem gab es zu Beginn der Behandlung eine signifikante Anzahl schwerer Hypoglykämien (definiert durch Blutzuckerwerte unter 50 mg/dL). RZ358 wurde über eine dreißigminütige intravenöse Infusion alle zwei Wochen während eines 8-wöchigen Behandlungszeitraums in vier aufeinanderfolgenden Kohorten von 3 bis 9 mg/kg verabreicht.

RZ358 führte in der gepoolten Gruppe von Patienten über alle Dosierungen hinweg zu einer Verringerung der Hypoglykämie-Ereignisse (< 70 mg/dL) und der schweren Hypoglykämie-Ereignisse (< 50 mg/dL) um mehr als 50 % gegenüber dem Ausgangswert (durch BGM) und der Dauer der Hypoglykämie (durch CGM). Bei den erwarteten therapeutischen Dosen von 6 mg/kg und 9 mg/kg wurde eine stärkere Verbesserung von ~75% festgestellt. Die Blutkonzentrationen von RZ358 waren in hohem Maße vorhersehbar und dosisproportional, ohne erkennbaren Einfluss von Faktoren, die für diese Patientenpopulation relevant sind, wie z.B. Altersverteilung, Nahrungsmittelaversionen oder gastrointestinale Absorption und Verträglichkeit.

Bei RZ358 wurde eine klare Dosis- und Expositionsreaktion beobachtet. Ein Sicherheitsausschuss, der sich aus drei Experten für angeborene HI zusammensetzte, trat im Verlauf der Studie zusammen, um die Sicherheit vor der Dosiseskalation zu überprüfen und zu bestätigen. RZ358 war in der untersuchten Dosis- und Altersspanne allgemein sicher und gut verträglich.

Es gab keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen, Studienabbrüche oder das Auftreten einer klinisch bedeutsamen Hyperglykämie. Die beobachteten Blutspiegel von RZ358 lagen deutlich unter den Werten, die in toxikologischen Langzeitstudien an nicht-menschlichen Primaten sicher getestet wurden. Es gab eine hohe Ansprechrate der Patienten auf RZ358, wie der Prozentsatz der Patienten zeigt, die eine Verbesserung der Hypoglykämie über verschiedene klinisch relevante Schwellenwerte hinweg erreichten.

Insbesondere bei der höchsten Dosis erreichten alle Patienten eine Verbesserung von mindestens 50 % und alle bis auf einen Patienten eine Verbesserung von mindestens 75 %, was darauf hindeutet, dass die im Durchschnitt beobachtete erhebliche Verringerung der Hypoglykämie bei einer Vielzahl von angeborenen HI-Patienten in der Studie fast durchgängig erreicht wurde. RIZE ist eine multizentrische, offene Phase-2b-Studie mit wiederholter Verabreichung, in der die Sicherheit und Verträglichkeit, die Pharmakokinetik und die glykämische Wirksamkeit von RZ358 bei Patienten mit angeborenem Hyperinsulinismus, deren Hypoglykämie mit Standardtherapien nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, untersucht werden soll. An der Studie nahmen insgesamt 23 Patienten in vier aufeinanderfolgenden Dosierungskohorten von 3 mg/kg bis 9 mg/kg teil.

Die Auswirkungen von RZ358 auf die Hypoglykämie wurden mittels kontinuierlichem Glukosemonitoring (Hypoglykämiezeit) und Blutzuckerselbstmessung (Hypoglykämieereignisse) bewertet. RZ358 ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der an eine einzigartige allosterische Stelle auf Insulinrezeptoren in Leber, Fett und Muskeln bindet. Der Antikörper wirkt den Auswirkungen eines erhöhten Insulinspiegels im Körper entgegen, indem er die Bindung, Signalisierung und Aktivität von Insulin verändert, um den Blutzuckerspiegel in einem normalen Bereich zu halten.

Rezolute ist der Ansicht, dass sich RZ358 ideal als potenzielle Therapie für angeborenen Hyperinsulinismus (HI) und andere Erkrankungen eignet, die durch einen übermäßigen Insulinspiegel gekennzeichnet sind. Da RZ358 nach den Betazellen wirkt, hat es das Potenzial, bei der Behandlung von angeborenem HI universell wirksam zu sein, unabhängig vom ursächlichen Gendefekt. RZ358 hat in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden (Orphan Drug Designation) und in den USA den Status eines Medikaments für seltene Krankheiten (Pediatric Rare Disease Designation) erhalten.