Kineta, Inc. gab ein Update zu seiner laufenden klinischen Phase-1/2-Studie VISTA-101 zur Untersuchung von KVA12123 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren bekannt. KVA12123, Kinetas neuartige VISTA-blockierende Immuntherapie, hat die ersten vier Dosisstufen der Monotherapie und die erste Kohorte in Kombination mit der Anti-PD-1-Therapie von Merck, KEYTRUDA®? (Pembrolizumab).

KVA12123 wurde gut vertragen, ohne dosislimitierende Toxizitäten (DLT) oder zytokinbezogene unerwünschte Ereignisse in jeder Dosisstufe. Darüber hinaus zeigt KVA12123 eine robuste und dosisproportionale Induktion von pro-inflammatorischen Biomarkern, die für eine starke Anti-Tumor-Aktivität erforderlich sind, was die zielgerichtete Wirkung der Blockade von VISTA belegt. In der VISTA-101-Studie (NCT05708950) wurden insgesamt 18 Patienten mit KVA12123 behandelt.

15 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden in die ersten vier Monotherapie-Dosis-Eskalationskohorten aufgenommen, in denen die Probanden alle zwei Wochen entweder 3, 10, 30 oder 100 mg KVA12123 per intravenöser (IV) Infusion erhielten. Zusätzlich wurden 3 Patienten in die erste Kombinationskohorte mit 30 mg KVA12123 und 400 mg Pembrolizumab aufgenommen. Primäre Ziele der Phase-1/2-Studie sind die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von KVA12123 und die Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D).

Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren mit mehreren vorangegangenen Therapielinien, einschließlich Chemotherapie, Bestrahlung und Immuntherapie, stark vorbehandelt. Ungefähr die Hälfte der teilnehmenden Patienten hatte eine vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie nicht vertragen. Die Dosierung der Kohorten mit 300 mg als Monotherapie und 100 mg in Kombination mit Pembrolizumab wurde bereits eingeleitet.

Sicherheitsprofil: In den ersten vier Monotherapie-Kohorten und der ersten Kohorte in Kombination mit Pembrolizumab wurde KVA12123 in allen Dosierungen gut vertragen und es wurden keine DLTs beobachtet. Während der Phase 1 werden in der Studie die proinflammatorischen IL-6- und TNFa-Zytokine, die mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) assoziiert sind, genau überwacht. In den ersten Kohorten wurden in keiner Dosisstufe von KVA12123 Anzeichen für eine CRS-assoziierte Zytokininduktion beobachtet.

Biomarker: KVA12123 zeigte eine dosisproportionale Induktion von proinflammatorischen Biomarkern wie CXCL10, CCL2, CCL3 und CCL4, die für eine starke Anti-Tumor-Aktivität erforderlich sind. Es wurde auch ein konsistenter Anstieg von nicht-klassischen Monozyten, NK-Zellen, Helferzellen (CD4+) und zytotoxischen T-Zellen (CD8+) im Blut beobachtet. Diese wichtigen pro-inflammatorischen myeloischen Zytokine und Chemokine sind an der Aktivierung und Rekrutierung von Immunzellen in der Tumormikroumgebung (TME) beteiligt.

Pharmakokinetik und Rezeptorbelegung (RO): Um die Entscheidung über die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) zu unterstützen, entwickelte Kineta einen firmeneigenen Assay zur Bewertung von VISTA RO auf Immunzellen von Patienten in der klinischen Studie. KVA12123 erreichte eine VISTA-RO von mehr als 90% bei den Dosierungen von 30 und 100 mg. Darüber hinaus zeigten pharmakokinetische Analysen einen mehr als dosisproportionalen Anstieg der Medikamentenexposition in allen untersuchten Dosen, was mit einer zielgerichteten Medikamentendisposition bei niedrigeren Dosen übereinstimmt.