Die CEL-SCI Corporation hat bekannt gegeben, dass die Ergebnisse der 10-jährigen klinischen Phase-3-Zulassungsstudie IT-MATTERS zur Behandlung von Kopf- und Halskrebs mit der Prüfimmuntherapie Multikine® (Leukozyten-Interleukin, Injektion) gemäß den Anforderungen der US-Regierung auf clinicaltrials.gov veröffentlicht worden sind. Aufbau der Phase-3-Studie IT-MATTERS: Die IT-MATTERS-Studie mit 928 Patienten wurde konzipiert, um festzustellen, ob Multikine bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem primärem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN), der Mundhöhle und des Gaumensegels Überlebensvorteile und andere klinische Vorteile bietet. Multikine ist eine Mischung aus natürlich vorkommenden Zytokinen, die das Immunsystem regulieren.

Multikine ist die erste Krebsimmuntherapie, die als neoadjuvante Erstlinientherapie entwickelt wird, die bisher unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem primärem SCCHN-Karzinom verabreicht wird, bevor sie die SOC erhalten. Die globale IT-MATTERS-Studie wurde in 23 Ländern unter Einhaltung der Guten Klinischen Praxis, der Standards des International Counsel for Harmonization und aller anderen länderspezifischen regulatorischen Anforderungen durchgeführt. Nach der Diagnose wurden die Probanden nach dem Zufallsprinzip einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt. Im primären Behandlungsarm (3/7) erhielten die Probanden drei aufeinanderfolgende Wochen lang eine Behandlung mit supraphysiologischen Dosen von Multikine, die 5x/Woche peritumoral und perilymphatisch injiziert wurden, plus “CIZ”, bevor sie die SOC erhielten.

(CIZ umfasste eine nicht-chemotherapeutische Dosis Cyclophosphamid (einmalig als Infusionsbolus verabreicht, 3 Tage vor der 1. Dosis Multikine) sowie Indomethacin und Zink-Multivitamine täglich ab Tag 1 der Multikine-Verabreichung bis einen Tag vor der Operation, um die Multikine-Aktivität zu verstärken). In der zweiten Gruppe (1/7) erhielten die Probanden die dreiwöchige Multikine-Kur ohne CIZ, bevor sie die SOC erhielten. Im dritten Arm (3/7), dem Kontrollarm der Studie, erhielten die Probanden nur die SOC (ohne Multikine oder CIZ). Somit fassen alle Subjekte die kürzlich auf clinicaltrials.gov veröffentlichten Ergebnisse für die ITT-Gesamtpopulation sowie für die Probanden der vorgeschlagenen Indikation zusammen, die 41,2% der ITT-Gesamtpopulation der Studie ausmachen.

Objektives Ansprechen vor der Operation (partielles und vollständiges Ansprechen des Tumors gemäß RECIST, bei der Operation durch die Pathologie bestätigt): In der ITT-Gesamtpopulation wurden objektive Reaktionen vor der Operation (manchmal auch als “frühes Ansprechen” bezeichnet) bei 45 Probanden beobachtet, die 3 Wochen lang Multikine erhielten; bei der alleinigen SOC (Kontrolle) wurden keine solchen Reaktionen beobachtet (p < 0,00000001). Bei fünf Patienten, die Multikine+CIZ erhielten, wurde bei der Operation ein vollständiges Ansprechen des Tumors bestätigt. In der ITT-Gesamtpopulation (n=923) wurde ein objektives Ansprechen beobachtet bei: 8,5% der mit Multikine behandelten Probanden (45/529); 8,1% des Behandlungsarms mit Multikine+CIZ (32/395); 9,7% des Behandlungsarms mit Multikine ohne CIZ (13/134); 0% des Behandlungsarms mit SOC allein (Kontrolle) (0/394).

In der vorgeschlagenen Indikation (n=380) wurde ein objektives Ansprechen beobachtet bei: 16,0% der mit Multikine behandelten Patienten (34/212); 15,2% des Multikine+CIZ-Behandlungsarms (24/158); 18,5% des Multikine-ohne-CIZ-Behandlungsarms (10/54); und 0% des SOC-allein (Kontroll-)Behandlungsarms (0/168). Objektive Reaktionen vor der Operation waren prognostisch für das Überleben mit einer signifikanten Abnahme der Sterberate: In der ITT-Gesamtpopulation (n=923) war die Sterblichkeitsrate von 22,2% bei den objektiven Multikine-Respondern vor der Operation (n=45) signifikant niedriger (zweiseitiger Fisher Exact Test p < 0,0001; HR=0,301) als die Sterblichkeitsrate von 54,1% bei den verbleibenden Multikine-Non-Respondern (n=484).0067; HR=0,348) als die 42,7%ige Sterberate bei den übrigen Multikine-Non-Respondern (n=178). die 12,5%ige Sterberate bei den objektiven Multikine+CIZ-Respondern vor der Operation (n=24) war signifikant niedriger (zweiseitiger Fisher Exact Test p=0,0101; HR=0,246) als die 41,0%ige Sterberate bei den übrigen Multikine-Non-Respondern (n=134).

Signifikanter OS-Vorteil in der vorgeschlagenen Indikation für den Multikine+CIZ-Behandlungsarm im Vergleich zur SOC-Kontrolle: absoluter 5-Jahres-OS-Vorteil von 14,1% (62,7% vs. 48,6%); zweiseitiger Proportional Hazard Test p=0,0236; 0,68 Hazard Ratio, was einer OS-Verlängerung von 47% entspricht; und absoluter 3-Jahres- und 4-Jahres-OS-Vorteil von 4,9% bzw. 9,5%. In der ITT-Gesamtpopulation wurde kein statistisch signifikanter OS-Unterschied zwischen den beiden Hauptvergleichsgruppen festgestellt (zweiseitiger Proportional Hazards p=0,4128). Es wird vermutet, dass die Patienten mit einem höheren Rückfallrisiko in der ITT-Gesamtpopulation zu krank waren, um die zusätzlichen drei Wochen vor der Operation für die Multikine-Behandlung zu tolerieren, und dass die Chemotherapie den immunologischen Wirkmechanismus von Multikine beeinträchtigen könnte.

Medianer OS-Vorteil von fast vier Jahren: In der vorgeschlagenen Indikation betrug das mediane OS derjenigen, die Multikine+CIZ erhielten, 101,7 Monate gegenüber 55,2 Monaten in der Kontrollgruppe, was einer Verbesserung der Überlebenszeit von fast vier Jahren entspricht. Der Multikine-Behandlungsarm ohne CIZ in der vorgeschlagenen Indikation hatte ebenfalls ein besseres medianes OS als die Kontrollgruppe (68,2 Monate gegenüber 55,2 Monaten).

Fortschrittsfreies Überleben (PFS): In der vorgeschlagenen Indikation gab es einen bestätigenden PFS-Unterschied zwischen den beiden Hauptvergleichsgruppen (HR=0,76; Proportional Hazards zweiseitig p=0,0896). In der ITT-Gesamtpopulation gab es keinen statistisch signifikanten PFS-Unterschied zwischen den beiden Hauptvergleichsgruppen (proportional hazards two-sided p=0,3728). Lokoregionale Kontrolle (LRC): In der vorgeschlagenen Indikation gab es keinen statistisch signifikanten LRC-Unterschied zwischen den beiden Hauptstudiengruppen (proportionaler Hazard zweiseitig p=0,4082).

In der ITT-Gesamtpopulation gab es keinen statistisch signifikanten LRC-Unterschied zwischen den beiden Hauptvergleichsgruppen (proportionaler Hazard zweiseitig p=0,8020). Signifikante histopathologische Ergebnisse: OS, PFS und LRC wurden anhand eines proportionalen Hazardmodells untersucht, um die Wechselwirkungen zwischen den Expressionsniveaus der zellulären Histopathologie (HP), der Risikogruppe (niedriger und höher) und der Behandlung in den beiden Hauptvergleichsgruppen zu bewerten. Zwanzig HP-Marker wurden als niedrig, mittel und hoch eingestuft.

Zwei HP-Verhältnisse wurden als niedrig, mittel und hoch eingestuft. Vierzehn HP-Kombinationen wurden als niedrig und hoch eingestuft. Daraus ergaben sich 94 mögliche Vergleiche für OS, PFS und LRC.

Die Signifikanz zugunsten von Multikine+CIZ im Vergleich zur Kontrolle (zweiseitiger p < 0,05) wurde bei der vorgeschlagenen Indikation wie folgt festgestellt: OS: 14 Marker, 2 Quotienten und 9 Kombinationen; PFS: 11 Marker, 1 Quotient und 5 Kombinationen; LRC: 9 Marker, 1 Quotient und 6 Kombinationen; Kombiniert (über alle Endpunkte summiert) wurde Signifikanz für 21,6 % (61/282) der insgesamt möglichen Vergleiche erreicht, und die einseitige 97,5 %ige Konfidenzgrenze für die fraktionierte Signifikanz lag bei 16,3 %, was über dem 5 %igen Zufall liegt.