Aridis Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) eine positive Stellungnahme zu der vom Unternehmen vorgeschlagenen bestätigenden Phase-3-Studie des monoklonalen Antikörperkandidaten AR-301 abgegeben hat. AR-301 wird als Zusatztherapie in Kombination mit Standard-Antibiotika zur Behandlung von Lungenentzündungen entwickelt, die durch das grampositive Bakterium Staphylococcus aureus (S. aureus) bei mechanisch beatmeten Krankenhauspatienten verursacht werden. Die wichtigsten Vereinbarungen der EMA ähneln denen der US-FDA, darunter: Einigung über das Design der einzigen bestätigenden Phase-3-Überlegenheitsstudie, die zur Unterstützung der Einreichung eines Zulassungsantrags (MAA) mit dem primären Wirksamkeitsendpunkt bei älteren Erwachsenen (=65 Jahre) erforderlich ist. In der ersten Phase-3-Studie ?AR-301-002? war das Ausmaß der absoluten Wirksamkeit bei älteren Erwachsenen höher, d.h. +34% Verbesserung an Tag 21 (p= 0,057) und um +38% an Tag 28 (p= 0,025) bei älteren Erwachsenen gegenüber +11% Verbesserung (p=0,24) in der Gesamtpopulation.

Zustimmung zur vorgeschlagenen Ausweitung der bestätigenden Phase-3-Studie bei S. aureus-Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) auf S. aureus-Pneumonie bei beatmeten Patienten mit im Krankenhaus erworbener Pneumonie (HAP) und beatmeten Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (CAP). Vereinbarung über die klinische Heilung der Lungenentzündung am Tag 21 als primärer Wirksamkeitsendpunkt, wie in der ersten Phase-3-Studie ?AR-301-002? AR-301-003 wird die zweite und letzte von zwei geplanten Phase-3-Überlegenheitsstudien sein, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von AR-301 zur Begleittherapie von durch S. aureus verursachter Lungenentzündung bei kritisch kranken Krankenhauspatienten untersucht wird.

Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Überlegenheitsstudie mit dem primären Wirksamkeitsendpunkt der klinischen Heilung der Lungenentzündung bei Erwachsenen über 65 Jahren am Tag 21 nach der Behandlung. Zu den sekundären Endpunkten gehören die klinischen Heilungsraten von Lungenentzündungen bei Studienteilnehmern im Alter von 65 und weniger als 65 Jahren, die Sicherheit, einschließlich der Gesamtmortalität, und die Inanspruchnahme des Gesundheitswesens. Es wird erwartet, dass etwa 200 klinische Einrichtungen in mehr als 20 Ländern an der Studie teilnehmen werden, darunter die USA, Latein- und Südamerika, Europa und der asiatisch-pazifische Raum.

AR-301 ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch auf das Alpha-Toxin von S. aureus abzielt, einen wichtigen Virulenzfaktor, der sowohl von Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA) als auch von Methicillin-empfänglichem S. aureus (MSSA) ausgeschieden wird. AR-301 wurde entwickelt, um vor der durch Alpha-Toxin vermittelten Zerstörung von Wirtszellen zu schützen und eine funktionierende Immunantwort des Wirts zu erhalten. Die Wirkungsweise von AR-301 ist unabhängig vom Antibiotikaresistenzprofil von S. aureus und wirkt gegen Infektionen, die sowohl durch MRSA als auch durch MSSA verursacht werden.

Zuvor wurde in der Phase-3-Studie zur Überlegenheit von AR-301-002 ein Trend zur Verbesserung der absoluten Wirksamkeit bei der klinischen Heilungsrate am Tag 21 von 11,2% [p= 0,24] bei den behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet. Eine Verbesserung der klinischen Heilungsrate (oder der absoluten Wirksamkeit) um 10 % wird von vielen Meinungsführern als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen. In der vorspezifizierten Population älterer Erwachsener über 65 Jahre stieg die absolute Wirksamkeit am Tag 21 auf 33,6% (p= 0,057) und am Tag 28 auf 37,9% (p= 0,025).

Der Anstieg der absoluten Wirksamkeit war besonders bemerkenswert, wenn man bedenkt, dass die Wirksamkeit der SOC-Antibiotika bei älteren Erwachsenen über 65 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen im Alter von 65 Jahren geringer ist (30% bzw. 75%). Bei den Patienten mit MRSA war die absolute Wirksamkeit an Tag 21 tendenziell um 28% höher als bei SOC allein (p=0,831).

Der Anstieg der absoluten Wirksamkeit war ebenfalls in erster Linie auf die geringere Wirksamkeit der SOC-Antibiotika bei MRSA-Patienten im Vergleich zu MSSA-Patienten zurückzuführen (38 % bzw. 63 %). Darüber hinaus war die Behandlung mit AR-301 mit einer tendenziellen Verringerung der wichtigsten sekundären Ergebnisse verbunden, nämlich der Dauer des Krankenhausaufenthalts (Median 19 vs.

28 Tage, Unterschied: 9 Tage), die Zeit auf der Intensivstation (Median 13 vs. 20 Tage, Unterschied: 7 Tage) und die Tage der mechanischen Beatmung (Median 6 vs. 8 Tage, Unterschied: 2 Tage).

Bei anderen wichtigen sekundären Wirksamkeitsnachweisen (z. B. klinische Heilungsraten an den Tagen 7, 14 und 28) wurden konsistente positive Wirksamkeitstrends zugunsten der AR-301-Behandlung beobachtet. Die primären Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit von AR-301 wurden erreicht. Die intravenöse (IV) Infusion von AR-301 wurde gut vertragen.

Bei den unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs), die während des 28-tägigen Studienzeitraums zwischen der aktiven und der Placebo-Behandlungsgruppe gemeldet wurden, wurden keine bedeutsamen Unterschiede beobachtet, wobei keine SAEs als arzneimittelbedingt eingestuft wurden. Staphylococcus aureus Ventilator-assoziierte Pneumonie (VAP), im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP) und in der Gemeinschaft erworbene Pneumonie (CAP): VAP, beatmete HAP und beatmete CAP, die durch S. aureus verursacht werden, stellen im Krankenhaus eine ernsthafte Herausforderung dar, da die Standardantibiotika bei der Behandlung infizierter Patienten nicht mehr ausreichen. Bei diesen Patienten besteht in der Regel ein hohes Sterberisiko, das durch andere lebensbedrohliche Komorbiditäten und die zunehmende Antibiotikaresistenz noch verstärkt wird.

Epidemiologische Studien schätzen, dass die Wahrscheinlichkeit, an einer S. aureus-Infektion zu sterben, zwischen 29% und 55% liegt. Darüber hinaus können Lungenentzündungen die Verweildauer der Patienten auf der Intensivstation und den Einsatz mechanischer Beatmung verlängern, was eine große wirtschaftliche Belastung für Patienten, Krankenhäuser und Kostenträger darstellt.