Aridis Pharmaceuticals, Inc. gab die ersten Ergebnisse der Phase-3-Studie AR-301-002 bekannt, in der die Überlegenheit der ergänzenden Anwendung des monoklonalen Antikörperkandidaten AR-301 mit Standardantibiotika (SOC) im Vergleich zu SOC-Antibiotika allein zur Behandlung von VAP, die durch grampositive Bakterien Staphylococcus aureus (S. aureus) verursacht wird, untersucht wurde. In AR-301-002, der ersten von zwei geplanten Phase-3-Studien, wurden 174 mechanisch beatmete Patienten auf der Intensivstation aufgenommen, bei denen eine durch S. aureus verursachte Lungenentzündung wahrscheinlich war. 120 dieser Patienten erfüllten schließlich die Kriterien für S. aureus als vorherrschende Ursache der Lungenentzündung (mikrobiologisch auswertbarer vollständiger Analysesatz [micro-FAS]) und wurden auf ihre Wirksamkeit untersucht. Aufgrund der COVID-19-Pandemie und des anschließenden Konflikts in Osteuropa wurde die ursprünglich geplante Stichprobengröße von 240 Patienten nicht erreicht.

Wichtige Ergebnisse: Die primäre Wirksamkeitsmessung verglich die klinische Heilung von AR-301 + SOC mit der von SOC allein am Tag 21 nach der Behandlung: Eine Verbesserung der klinischen Heilungsrate (oder der absoluten Wirksamkeit) von =10% (die von vielen Meinungsführern als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen wird) wurde bei der ergänzenden Anwendung von AR-301 beobachtet. Aufgrund der begrenzten Stichprobengröße wurde jedoch keine statistische Signifikanz für den primären Endpunkt der klinischen Heilungsrate am Tag 21 im Vergleich zu Antibiotika allein erreicht.

Die klinische Heilungsrate an Tag 21 betrug 68,9% (42/61 Patienten) für AR-301 + SOC gegenüber 57,6% (34/59) für SOC allein (Wirksamkeitsunterschied oder absolute Wirksamkeit: 11,3%, [p= 0,23]). In der vorspezifizierten Population älterer Erwachsener (65+ Jahre) stieg die absolute Wirksamkeit (Verbesserung der klinischen Heilungsrate) am Tag 21 auf 34% (p= 0,057) und am Tag 28 auf 38% (p= 0,025). Der Anstieg der absoluten Wirksamkeit war in erster Linie auf die geringere Wirksamkeit der SOC-Antibiotika bei älteren Erwachsenen über 65 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen unter 65 Jahren zurückzuführen (30% vs.

75%, jeweils). Bei den Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA)-Patienten war die absolute Wirksamkeit um 28% höher als bei SOC allein (p=0,774). Der Anstieg der absoluten Wirksamkeit war ebenfalls in erster Linie auf die geringere Wirksamkeit der SOC-Antibiotika bei MRSA-Patienten im Vergleich zu Methicillin-empfindlichen S. aureus (MSSA)-Patienten zurückzuführen (38% vs.

63%, jeweils). Die Behandlung mit AR-301 war mit einer tendenziellen Verringerung der wichtigsten sekundären Endpunkte verbunden, nämlich der Dauer des Krankenhausaufenthalts (Median 19 vs. 28 Tage, Unterschied: 9 Tage), der Zeit auf der Intensivstation (Median 13 vs.

20 Tage, Unterschied: 7 Tage) und mechanische Beatmungstage (Median 6 vs. 8 Tage, Unterschied: 2 Tage). Bei anderen wichtigen sekundären Wirksamkeitsnachweisen (z. B. klinische Heilung an den Tagen 7, 14 und 28) wurden konsistente positive Wirksamkeitstrends zugunsten der AR-301-Behandlung beobachtet.

Die primären Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit von AR-301 wurden erreicht. Die intravenöse (IV) Infusion von AR-301 wurde gut vertragen. Unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), die während des 28-tägigen Studienzeitraums für die einmalige intravenöse Infusion gemeldet wurden, waren in den aktiven und den Placebo-Behandlungsgruppen ähnlich, wobei keine SUEs als arzneimittelbedingt eingestuft wurden.

Keiner der Todesfälle im Rahmen der Studie wurde von den verblindeten Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft. Auch das unabhängige, unverblindete Data Safety Monitoring Board (DSMB) äußerte keine Sicherheitsbedenken. Die Gesamtmortalitätsrate bei allen Patienten war AR-301: 23,6% (21/89) vs.

SOC: 18,8% (16/85) (p=0,367); diese Todesfälle standen in erster Linie im Zusammenhang mit den Grunderkrankungen der Patienten, die sie auf die Intensivstation brachten. Die Gesamtmortalität in der auswertbaren microFAS-Population war zwischen der AR-301-Gruppe 23,0% (14/61) und der Placebo-Gruppe 23,7% (14/59) ähnlich (p=0,830). Die Sterblichkeit aufgrund von Lungenentzündung betrug: AR-301 1,6% (1/61) vs. SOC 5,0% (3/59) Gruppen in der Population mit bestätigter S. aureus-Pneumonie (p=n.s.).

AR-301-002 ist die erste von zwei geplanten Phase-3-Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von AR-301 zur ergänzenden Behandlung von durch S. aureus verursachter Lungenentzündung bei mechanisch beatmeten Krankenhauspatienten untersucht wird. Aridis beabsichtigt, eine zweite Phase-3-Studie einzuleiten, nachdem die aktuellen Studienergebnisse mit den Zulassungsbehörden, einschließlich der US-amerikanischen FDA und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), besprochen wurden. Das Unternehmen plant außerdem, die Studienergebnisse auf einer zukünftigen wissenschaftlichen Konferenz zu präsentieren.

Über die Phase-3-Studie AR-301-002: AR-301-002 ist die erste von zwei geplanten Phase-3-Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von AR-301 zur ergänzenden Behandlung von durch S. aureus verursachter VAP untersucht wird. Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Überlegenheitsstudie mit dem primären Wirksamkeitsendpunkt der klinischen Heilung der Lungenentzündung, der am Tag 21 nach der Behandlung gemessen wird. Insgesamt nahmen 152 klinische Einrichtungen in 20 Ländern an der Studie teil, wobei die Rekrutierung in 45 klinischen Einrichtungen über 40 Monate erfolgte.

Aufgrund der COVID-19-Pandemie und des anschließenden Konflikts in Osteuropa konnten nur 174 Patienten in die Studie aufgenommen werden (das ursprüngliche Ziel waren 240 Patienten). 120 dieser Patienten erfüllten schließlich die vorgegebenen Kriterien für eine S. aureus-Pneumonie (mikrobiologisch auswertbares Full Analysis Set [micro-FAS]). Die Studienteilnehmer in den Behandlungsarmen waren in Bezug auf die demografischen Ausgangsdaten, Begleiterkrankungen und den Schweregrad der Grunderkrankung vergleichbar. Über AR-301: AR-301 ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch auf das Alpha-Toxin von S. aureus abzielt, einen wichtigen Virulenzfaktor, der sowohl von Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA) als auch von Methicillin-anfälligem S. aureus (MSSA) ausgeschieden wird.

AR-301 wurde entwickelt, um vor der durch Alpha-Toxin vermittelten Zerstörung von Wirtszellen zu schützen und so eine funktionierende Immunreaktion des Wirts zu bewahren. Die Wirkungsweise von AR-301 ist unabhängig vom Antibiotikaresistenzprofil von S. aureus und es ist sowohl gegen Infektionen durch MRSA als auch durch MSSA wirksam. Staphylococcus aureus Ventilator-assoziierte Lungenentzündung (VAP): VAP stellt ein ernsthaftes Problem im Krankenhaus dar, da die Standardantibiotika bei der Behandlung infizierter Patienten nicht mehr ausreichen.

In den USA werden jährlich etwa 251.600 Fälle von im Krankenhaus erworbener Lungenentzündung gemeldet, die durch S. aureus verursacht werden (Datenbank der Decision Resources Group 2016). Diese Patienten haben in der Regel ein hohes Sterberisiko, das durch andere lebensbedrohliche Komorbiditäten und die zunehmende Antibiotikaresistenz noch verstärkt wird. Epidemiologische Studien schätzen, dass die Wahrscheinlichkeit eines Todes durch S. aureus zwischen 29% und 55% liegt.

Darüber hinaus können Lungenentzündungen die Verweildauer der Patienten auf der Intensivstation (ICU) und den Einsatz mechanischer Beatmung verlängern, was für Patienten, Krankenhäuser und Kostenträger eine große wirtschaftliche Belastung darstellt. So belaufen sich beispielsweise die Kosten für die Behandlung eines beatmeten Patienten mit Lungenentzündung auf etwa 10.000 US-Dollar pro Tag, und die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation ist in der Regel doppelt so lang wie bei einem nicht infizierten Patienten (Infection Control and Hospital Epidemiology. 2010, vol.

31, S. 509 515).