Altimmune, Inc. präsentierte auf dem EASL International Liver Congress? neue Daten zu den potenziell entzündungshemmenden und antifibrotischen Eigenschaften von Pemvidutid bei Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH). 2024 in Mailand, Italien, vorgestellt. Die vorgestellten Daten sind im Folgenden zusammengefasst: WED-212 (Abstract #3002): Die Behandlung mit Pemvidutid ist mit einer Verbesserung der nicht-invasiven Tests verbunden, die auf eine größere Wahrscheinlichkeit des histologischen Ansprechens bei Patienten mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung hinweisen: eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie 64 Patienten, die an der Phase-1-Studie mit Pemvidutid bei MASH teilgenommen hatten, wurden auf Veränderungen im FibroScan®-AST (FAST) während der 24-wöchigen Behandlung untersucht.

Eine Untergruppe von Probanden mit einem Ausgangswert von ALT = 30 IU/L wurde ebenfalls auf Veränderungen der MRI-PDFF- und ALT-Werte untersucht. Bei bis zu 75% der Probanden, die zu Beginn der Behandlung ein mittleres bis hohes Risiko für ein Fortschreiten der MASH (FAST = 0,35) aufwiesen, konnte das Risiko in Woche 24 auf ein geringes Risiko (FAST < 0,35) gesenkt werden, gegenüber 25% der Probanden, die ein Placebo erhielten. Bis zu 60% der Probanden erreichten in Woche 24 eine Senkung sowohl der MRI-PDFF (= 30%) als auch der ALT (= 17 IU/L) im Vergleich zu 0% bei den Probanden, die Placebo erhielten.

In anderen klinischen MASH-Studien hat sich gezeigt, dass eine gleichzeitige Senkung von MRI-PDFF und ALT mit einer signifikant höheren Wahrscheinlichkeit verbunden ist, eine MASH-Resolution zu erreichen. WED-219 (Abstract #2881):Pemvidutid, ein Glucagon-like Peptide 1/Glucagon-Dualrezeptor-Agonist, verbessert die mit einer metabolischen Dysfunktion verbundene Steatohepatitis-Aktivität und Fibrose in einem klinischen quantitativen Systempharmakologie-Modell. Ein quantitatives Systempharmakologie-Modell (QSP) wurde verwendet, um die Auswirkungen von Pemvidutid und die relativen Beiträge des GLP-1- und des Glucagon-Rezeptor-Agonismus auf die MASH-Ergebnisse vorherzusagen.

Daten aus einer abgeschlossenen klinischen Studie mit Pemvidutid bei Patienten mit metabolischer Dysfunktion und steatotischer Lebererkrankung (MASLD) wurden zur Kalibrierung der quantitativen Wirkungen von Pemvidutid in einer Dosierung von 1,8 mg einmal wöchentlich über 24 Wochen verwendet. Es wurde eine starke Korrelation zwischen den klinisch berichteten und den von QSP vorhergesagten Auswirkungen von Pemvidutid auf den Gewichtsverlust und den Fettgehalt der Leber festgestellt. Das QSP-Modell sagte voraus, dass Pemvidutid 1,8 mg bis Woche 24 zu einer vollständigen Auflösung der MASH und einer medianen Verbesserung der Fibrose um 1 Punkt führen würde.

Die Ergänzung des GLP-1-Rezeptor-Agonismus durch einen Glucagon-Rezeptor-Agonismus sollte im Vergleich zum GLP-1-Rezeptor-Agonismus allein zu einer zusätzlichen Verringerung des Leberfettgehalts und des medianen NAFLD-Aktivitätsscores (NAS) führen. Für die GLP-1-Rezeptor-Monotherapie wurde keine Auswirkung auf die Fibrose innerhalb des 24-wöchigen Zeitrahmens vorhergesagt. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der Glucagon-Rezeptor-Agonismus über die GLP-1-Monotherapie hinaus starke Auswirkungen auf die MASH-Fibrose haben könnte.

WED-251 (Abstract #2985): Plasma-Lipidom-Profiling bei übergewichtigen oder fettleibigen Personen nach Behandlung mit dem Glucagon-like Peptid 1/Glucagon-Dualrezeptor-Agonisten Pemvidutid: eine Untersuchung der Lipidsignaturen, die mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis in Verbindung stehen. An Proben, die während der Phase-1-Studien mit Pemvidutid bei übergewichtigen oder fettleibigen Patienten mit oder ohne MASLD gesammelt wurden, wurde ein Lipidprofil erstellt. Bei den mit Pemvidutid behandelten Probanden waren die Serumlipide im Vergleich zum Ausgangswert signifikant gesunken, einschließlich der Glycophospholipide, Sphingolipide und anderer entzündlicher Lipidunterarten, die mit MASH und kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht werden.

Die Behandlung mit Pemvidutid war auch mit einer geringeren Dysregulation der Gallensäuren verbunden. Fettleibigkeit und Insulinresistenz, zwei Hauptrisikofaktoren für MASH und MASLD, tragen zur Dysregulation der Gallensäure bei. Es gibt Hinweise darauf, dass sich die Dysregulation der Gallensäure mit dem Fortschreiten der MASLD verschlimmert.

Diese Ergebnisse unterstützen das krankheitsmodifizierende Potenzial von Pemvidutid bei MASH und MASH-assoziierten Komorbiditäten, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen. Pemvidutid ist ein neuartiger, auf Peptiden basierender GLP-1/Glucagon-Dualrezeptor-Agonist, der für die Behandlung von Fettleibigkeit und MASH entwickelt wird. Es wird angenommen, dass die Aktivierung der GLP-1- und Glucagon-Rezeptoren die komplementären Effekte von Diät und Sport auf die Gewichtsabnahme nachahmt, wobei GLP-1 den Appetit unterdrückt und Glucagon den Energieverbrauch erhöht.

Glucagon wird auch eine direkte Wirkung auf den Fettstoffwechsel der Leber zugeschrieben, was zu einer schnellen Senkung der Leberfett- und Serumlipidwerte führen soll. In den bisherigen klinischen Studien hat Pemvidutid, das einmal wöchentlich eingenommen wird, eine überzeugende Gewichtsabnahme sowie eine deutliche Senkung der Triglyceride, des LDL-Cholesterins, des Leberfettgehalts und des Blutdrucks gezeigt. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat Pemvidutid den Fast-Track-Status für die Behandlung von MASH erteilt.

Pemvidutid hat vor kurzem die Phase-2-Studie MOMENTUM zur Fettleibigkeit abgeschlossen und wird in der laufenden Phase-2b-Studie IMPACT zur MASH untersucht.