Aldeyra Therapeutics, Inc. gab Fortschritte bei seiner RASP-Modulator-Plattform bekannt, darunter die voraussichtliche Einreichung eines Antrags auf Ausweitung der klinischen Phase-2-Studie für den RASP-Modulator ADX-629 bei Sjogren-Larsson-Syndrom auf pädiatrische Patienten bei der FDA, die Einleitung einer klinischen Phase-2-Studie für ADX-629 bei mittelschwerer alkoholischer Hepatitis, Einreichung eines IND-Antrags für den RASP-Modulator ADX-246 für eine klinische Phase-1-Studie, die voraussichtlich auf Patienten mit atopischer Dermatitis ausgeweitet wird, voraussichtliche Einreichung eines IND-Antrags für den RASP-Modulator ADX-248 für eine klinische Phase-1/2-Studie bei Patienten mit der trockenen Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) und Defiziten bei der Dunkeladaption sowie Beginn eines präklinischen Programms für RASP-Modulatoren bei Stoffwechselerkrankungen. Das Sjogren-Larsson-Syndrom ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung, die auf Mutationen in der Fettaldehyd-Dehydrogenase zurückzuführen ist und zu einer Akkumulation von Fettalkoholen und Fettaldehyden führt. Die Krankheit ist klinisch durch kognitive Verzögerungen, Spastizität und Hautveränderungen gekennzeichnet.

Es gibt keine von der FDA zugelassene Therapie für das Sjogren-Larsson-Syndrom. ADX-629, das zweimal täglich über einen Zeitraum von 90 Tagen verabreicht wird, hat erste klinische Tests bei drei erwachsenen Patienten im Rahmen einer von Prüfärzten gesponserten klinischen Studie abgeschlossen. Es wurde eine weitreichende Normalisierung der meisten abnormalen metabolischen Signaturen sowie eine Verringerung der Akkumulation von Fettalkoholen beobachtet.

Eine vorgeschlagene Ausweitung der klinischen Studie auf pädiatrische Patienten wird voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2024 bei der FDA eingereicht werden. Die mittelschwere alkoholische Hepatitis ist eine häufige Erkrankung, die zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität aufgrund von Leberproblemen und damit verbundenen Komplikationen führt. Es gibt keine von der FDA zugelassene Therapie für alkoholische Hepatitis.

In präklinischen Modellen der Ethanoltoxizität verringerte ADX-629 die Leberwerte von RASP, Triglyceriden und entzündlichen Zytokinen. In einer im vergangenen Jahr angekündigten randomisierten, doppelt maskierten, placebokontrollierten Crossover-Studie der Phase 2 verringerte ADX-629 im Vergleich zu Placebo die Hautrötung (P=0,0007), die Gleichgewichtszeit im Romberg-Test (P=0,02) und die Konzentrationen des Ethanol-RASP-Metaboliten Acetaldehyd (P=0,03) nach akuter Alkoholexposition. Die klinische Phase-2-Studie zur mittelschweren alkoholischen Hepatitis soll die Aktivität von ADX-629, das zweimal täglich über 90 Tage oral verabreicht wird, zunächst bei etwa 10 Patienten untersuchen.

Der primäre Endpunkt ist die Sicherheit und Verträglichkeit; zu den sekundären Endpunkten gehören Biomarker der Leberfunktion, der MELD-Score (Model for End-Stage liver disease), Krankenhausaufenthalte und die Sterblichkeitsrate. Die ersten Ergebnisse aus der ersten Patientenkohorte werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet. Atopische Dermatitis ist eine weit verbreitete Erkrankung, die durch eine Dysregulation des Immunsystems gekennzeichnet ist und zu einer Hyperreaktivität gegenüber endogenen und exogenen Faktoren führt, zu denen möglicherweise auch RASP gehört.

Es gibt keine allgemein anerkannte orale Therapie für die Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis. Kürzlich bekannt gegebene Ergebnisse einer 90-tägigen, offenen klinischen Phase-2-Studie mit oral verabreichtem ADX-629 bei acht Patienten mit leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis zeigten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung der von den Prüfärzten und den Patienten berichteten Ergebnisse in einer Reihe verschiedener physiologischer und psychosozialer Bewertungen, einschließlich einer vollständigen Auflösung der betroffenen Körperoberfläche bei einem Patienten und der Beseitigung des Juckreizes bei zwei Patienten. Auf der Grundlage der Ergebnisse der klinischen Studie wurde bei der FDA ein IND-Antrag für den RASP-Modulator der nächsten Generation, ADX-246, für eine klinische Studie der Phase 1 an gesunden Probanden eingereicht, der voraussichtlich um klinische Tests an Patienten mit atopischer Dermatitis erweitert wird.

Die klinische Studie wird voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2024 beginnen, und die ersten Ergebnisse werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet. AMD ist eine weit verbreitete Krankheit, deren sogenannte trockene Form durch die Anhäufung toxischer Metaboliten in der Netzhaut und Sehstörungen gekennzeichnet ist, die typischerweise mit Schwierigkeiten beim Sehen bei schwachem Licht beginnen. RASP-Stoffwechselprodukte werden mit einer Beeinträchtigung der Dunkeladaption in Verbindung gebracht.

Auf der Grundlage von Daten, die zeigen, dass die Modulation von RASP die Anhäufung toxischer Metaboliten in einem präklinischen Modell der AMD reduziert, wird voraussichtlich im Jahr 2024 ein IND-Antrag für den RASP-Modulator der nächsten Generation, ADX-248, eingereicht werden. Die klinische Studie der Phase 1/2 wird voraussichtlich Patienten mit trockener AMD und Defiziten bei der Dunkeladaptation einschließen. Aldeyra hat die Weiterentwicklung der RASP-Plattform und die Auswahl der wichtigsten klinischen Indikationen für die zukünftige Entwicklung hervorgehoben und eine fokussierte Pipeline veröffentlicht.

Die zuvor angekündigten Programme ADX-629 gegen chronischen Husten und idiopathisches nephrotisches Syndrom wurden aufgrund von Problemen mit der Zulassung bzw. der Durchführbarkeit von Studien zurückgestellt. Darüber hinaus wurde ein neues präklinisches RASP-Modulator-Programm zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten angekündigt, das durch eine Reihe von klinischen Studien mit ADX-629 unterstützt wird, die eine Senkung der Triglyceride und des Cholesterins gezeigt haben. Auf der Grundlage des Feedbacks, das die FDA letzte Woche zu Reproxalap bei trockenen Augen erhalten hat, hat Aldeyra das vorgeschlagene klinische Studienprotokoll und den statistischen Analyseplan geändert.