Verastem Oncology gab die ersten Zwischenergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit der laufenden klinischen Phase-1/2-Studie RAMP 205 bekannt, in der Avutometinib plus Defactinib in Kombination mit Gemcitabin und Nab-Paclitaxel in der Erstlinie bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht wird. Bis zum 14. Mai 2024 erreichten die Patienten, die die Kombination von Avutometinib und Defactinib mit Gemcitabin und Nab-Paclitaxel in der Kohorte der Dosisstufe 1 erhielten, eine bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) von 83% (5/6), eine dosislimitierende Toxizität (DLT) wurde in der Kohorte der Dosisstufe 1 beobachtet, und die Dosisstufe wurde anschließend freigegeben, nachdem weitere Patienten eingeschlossen wurden. Die ersten Zwischenergebnisse werden auf der kommenden Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am 1. Juni 2024 in einer Postersitzung von 13:30-16:30 Uhr CDT in Chicago, IL, vorgestellt.

Bis zum Stichtag am 14. Mai 2024 wurden 41 Patienten in einer von vier Dosis- und Zeitplankohorten mit Avutometinib und Defactinib in Kombination mit Gemcitabin und Nab-Paclitaxel behandelt: In der Dosisstufe 1 erhielten 6 Patienten 2,4 mg Avutometinib zweimal wöchentlich (BIW), 200 mg Defactinib zweimal täglich (BID) für 3 von 4 Wochen und 800 mg/m2 Gemcitabin und 125 mg/m2 Nab-Paclitaxel nach einem Schema von Tag 1, Tag 8 und Tag 15. In der Dosisstufe -1 erhielten 11 Patienten 2,4 mg Avutometinib zweimal wöchentlich (BIW), 200 mg Defactinib zweimal täglich (BID) für 3 von 4 Wochen mit 800 mg/m2 Gemcitabin und 100 mg/m2 Nab-Paclitaxel nach einem Schema von Tag 1, Tag 8 und Tag 15. In der Dosisstufe 1a erhielten 12 Patienten 3,2 mg Avutometinib zweimal wöchentlich (BIW), 200 mg Defactinib zweimal täglich (BID) für 3 Wochen von allen 4 mit 800 mg/m2 Gemcitabin und 125 mg/m2 Nab-Paclitaxel nach einem Schema von Tag 1 und Tag 15.

In der Dosisstufe 2a erhielten 12 Patienten 3,2 mg Avutometinib zweimal wöchentlich (BIW), 200 mg Defactinib zweimal täglich (BID) für 3 Wochen von allen 4 mit 1000 mg/m2 Gemcitabin und 125 mg/m2 Nab-Paclitaxel nach einem Schema von Tag 1 und Tag 15. Bis zum 14. Mai 2024 erreichten in der Kohorte der Dosisstufe 1 83% (5/6) der Patienten ein bestätigtes partielles Ansprechen mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als sechs Monaten zum Zeitpunkt des Datenschnittes. Von den 26 Patienten in allen Kohorten, die die Möglichkeit hatten, während der Behandlung ihren ersten Scan zu erhalten, haben 21 eine Verringerung der Veränderung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen erfahren.

Die Patienten in der Studie hatten ein Durchschnittsalter von 64 Jahren, 46% waren männlich und 49% hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von eins. Zum Stichtag 14. Mai 2024 traten bei 12 Patienten 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) auf, davon 11 Patienten mit Grad =3. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen des Grades =3 gehörten erhöhter Bilirubinspiegel im Blut (n=2), Gallenverschluss (n=2), febrile Neutropenie (n=2), Lungenembolie (n=2), Sepsis (n=2), Anämie (n=1), Pneumoperitoneum (n=1), septischer Schock (n=1), Hautinfektion (n=1), Fortschreiten eines bösartigen Neoplasmas (n=1) und Erbrechen (n=1). Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab (febrile Neutropenie, erhöhter Bilirubinspiegel im Blut und Ablösung des retinalen Pigmentepithels).

Eine dosislimitierende Toxizität in Form einer febrilen Neutropenie wurde in der Kohorte der Dosisstufe 1 beobachtet und die Dosis-Kohorte wurde nach der Auswertung weiterer Patienten freigegeben. In den zusätzlichen Dosis-Kohorten, die in jüngerer Zeit aufgenommen wurden (-1, 1a und 2a), läuft die Nachbeobachtung weiter und die meisten Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung noch in Behandlung.