Verastem Oncology gab die ersten Ergebnisse zur Sicherheit, Pharmakokinetik und empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) der RAMP 203-Studie bekannt, die die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Avutometinib in Kombination mit Sotorasib bei Patienten mit KRAS G12C-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) untersucht. Die Ergebnisse werden auf der AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer TherapeuticsOctober 11-15, 2023 in Boston, Massachusetts vorgestellt. RAMP 203 (NCT05074810) ist eine multizentrische, offene Phase-1/2-Dosisevaluierungs-/Expansionsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Avutometinib + Sotorasib bei Patienten mit KRAS G12C-mutiertem NSCLC, die zuvor nicht mit einem KRAS G12C-Inhibitor behandelt wurden, sowie bei Patienten, die zuvor mit einem KRAS G12C-Inhibitor behandelt wurden.

Die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) betrug 25% (3/12) bei allen Patienten, die eine Wirksamkeit nachweisen konnten, und wurde sowohl bei KRAS-G12C-Inhibitor-resistenten (14,3%; 1/7) als auch bei naiven (40%; 2/5) Patienten beobachtet. Das pharmakokinetische Profil von Avutometinib in Kombination mit Sotorasib war vergleichbar mit den Ergebnissen der Monotherapiestudien. Zwischen Avutometinib und Sotorasib wurden keine Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.

Avutometinib 4,0 mg PO BIW 21/28 Tage + Sotorasib 960 mg PO QD 28/28 Tage wurde aufgrund der Bewertung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) als RP2D ausgewählt. Die Aufnahme von Patienten mit KRAS G12C-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die entweder nicht auf einen KRAS G12C-Inhibitor ansprechen oder zuvor mit einem solchen behandelt wurden, ist in der Erweiterungsphase von RAMP 203 im Gange. Avutometinib ist ein RAF/MEK-Klemmer, der inaktive Komplexe von MEK mit ARAF, BRAF und CRAF induziert und so möglicherweise eine vollständigere und dauerhaftere Anti-Tumor-Antwort durch verstärkte Hemmung des RAS-Signalwegs bewirkt.

Im Gegensatz zu den derzeit verfügbaren MEK-Inhibitoren blockiert Avutometinib sowohl die MEK-Kinaseaktivität als auch die Fähigkeit von RAF, MEK zu phosphorylieren. Dieser einzigartige Mechanismus ermöglicht es Avutometinib, die MEK-Signalübertragung zu blockieren, ohne die kompensatorische Aktivierung von MEK, die die Wirksamkeit anderer Inhibitoren einzuschränken scheint. Die US-Arzneimittelbehörde FDA erteilte den Status eines Therapiedurchbruchs für die Kombination des RAF/MEK-Inhibitors Avutometinib von Verastem Oncology mit dem FAK-Inhibitor Defactinib zur Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom (LGSOC) unabhängig vom KRAS-Status nach einer oder mehreren vorangegangenen Therapielinien, einschließlich platinbasierter Chemotherapie.

Verastem Oncology führt derzeit im Rahmen seines Raf And Mek Program (RAMP) klinische Studien mit seiner RAF/MEK-Klammer Avutometinib bei Tumoren, die vom RAS-Signalweg gesteuert werden, durch. RAMP 301 ist eine Phase-3-Bestätigungsstudie, in der die Kombination von Avutometinib und Defactinib im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie oder einer Hormontherapie für die Behandlung von rezidivierendem LGSOC untersucht wird. RAMP 201 ist eine zulassungsorientierte Phase-2-Studie zu Avutometinib in Kombination mit Defactinib bei Patienten mit rezidivierendem LGSOC. Die Rekrutierung für die Dosisoptimierungs- und die Expansionsphase ist abgeschlossen und die Rekrutierung für die Niedrigdosis-Evaluierung läuft.

Verastem Oncology hat klinische Kooperationen mit Amgen und Mirati zur Untersuchung von LUMAKRAS? (Sotorasib) und KRAZATI? (Adagrasib) in Kombination mit Avutometinib bei KRAS G12C mutiertem NSCLC im Rahmen der Studien RAMP 203 bzw. RAMP 204 zu untersuchen.

Unterstützt durch den ?Therapeutic Accelerator Award? den Verastem Oncology von PanCAN erhalten hat, führt das Unternehmen RAMP 205 durch, eine klinische Studie der Phase 1b/2, in der Avutometinib und Defactinib in Kombination mit Gemcitabin/Nab-Paclitaxel bei Patienten mit metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs in der Erstlinie untersucht werden.