Tenaya Therapeutics, Inc. gab die Veröffentlichung von präklinischen Forschungsergebnissen zu Tenayas niedermolekularen Inhibitoren der Histon-Deacetylase 6 (HDAC6), darunter TN-301, in der Ausgabe vom 26. Februar 2024 von Nature Communications bekannt. Der Artikel mit dem Titel "Targeting HDAC6 to Treat Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Mice" (HDAC6 zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion bei Mäusen) beschreibt das Potenzial der Hemmung von HDAC6 für die Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), einer Form der Herzinsuffizienz, von der allein in den USA mehr als drei Millionen Menschen betroffen sind1. Die umfangreichen präklinischen Forschungsergebnisse, die in Nature Communications beschrieben werden, zeigen, dass die Hemmung von HDAC6: erfolgreich viele der biologischen Merkmale von HFpEF anspricht, mit direkten Auswirkungen auf das Herz, wie z.B. diastolische Entspannung, und systemischen Vorteilen, einschließlich der Normalisierung von Stoffwechsel- und Entzündungsfaktoren, in einem präklinischen Mausmodell, das den Krankheitszustand von HFpEF nachbildet.

Erzielte eine vergleichbare oder überlegene Wirksamkeit und zeigte einen ausgeprägten multimodalen Wirkmechanismus im Vergleich zu Empagliflozin, einem Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Hemmer, der von der U.S. Food and Drug Administration zur Behandlung von HFpEF zugelassen wurde. zeigte in Kombination mit Empagliflozin einen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein, was auf das Potenzial eines niedermolekularen HDAC6-Inhibitors allein oder als Kombinationstherapie für die Behandlung von HFpEF hinweist. Im vergangenen Jahr schloss Tenaya eine klinische Phase-1-Studie ab, in der TN-301 in einem breiten Spektrum von Dosierungen, die an gesunden Teilnehmern getestet wurden, ermutigende Ergebnisse in Bezug auf Sicherheit, Zielerreichung und Pharmakokinetik erzielte2.

Tenayas hochselektive niedermolekulare Inhibitoren des Enzyms HDAC6 wurden mithilfe der modalitätsagnostischen Target-Entdeckung und -Validierung des Unternehmens entdeckt. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der HDAC-Familie ist HDAC6 im Zytoplasma der Zelle lokalisiert, wo es zelluläre Prozesse durch Interaktionen mit mehreren Substraten, darunter Tubulin, koordiniert, und die Tubulin-Acetylierung wurde als zuverlässiger Plasma-Biomarker für den Einsatz von HDAC6 identifiziert. Nachdem die Forscher bereits über die kardioprotektiven Qualitäten der HDAC6-Hemmung in einem Modell der genetischen Kardiomyopathie3 berichtet hatten, wollten sie das Potenzial der HDAC6-Hemmung bei HFpEF anhand mehrerer HFpEF-Modelle bewerten, darunter ein proprietäres Modell mit fettreicher Diät (HFD) und moderater transversaler Aortenkonstriktion (mTAC) bei Mäusen, das die metabolische und mechanische Belastung bei Patienten mit HFpEF nachbildet.

In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass TN-301 viele der Anzeichen und Symptome von HFpEF rückgängig macht, mit Hinweisen auf eine verbesserte Herzfunktion und eine verbesserte Glukosetoleranz sowie eine verringerte Entzündung und Fibrose. Tenaya hat eine dosissteigernde klinische Studie der Phase 1 mit TN-301 bei gesunden Teilnehmern abgeschlossen. TN-301 wurde über einen breiten Dosisbereich hinweg gut vertragen, wobei eine dosisproportionale Pharmakokinetik beobachtet wurde, die eine einmal tägliche Verabreichung und die Erreichung des Ziels unterstützt.

Diese zukunftsgerichteten Aussagen sind weder Versprechen noch Garantien und unterliegen einer Reihe von Risiken und Unsicherheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: das mögliche Scheitern von TN-301 beim Nachweis von Sicherheit und/oder Wirksamkeit in klinischen Tests; unerwartete Bedenken, die sich aus dem Auftreten unerwünschter Sicherheitsereignisse oder zusätzlicher Datenanalysen klinischer Studien zur Bewertung von TN-301, sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Therapien, ergeben könnten; den Zeitpunkt, den Umfang und die Wahrscheinlichkeit von Zulassungsanträgen und Genehmigungen für TN-301; Risiken im Zusammenhang mit dem Prozess der Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung des HDAC6-Inhibitors.