Tenaya Therapeutics, Inc. veröffentlichte auf der wissenschaftlichen Jahrestagung 2023 der Heart Failure Society of America (HFSA) neue Daten zu TN-301. TN-301 ist Tenayas hochselektiver niedermolekularer Inhibitor der Histon-Deacetylase 6 (HDAC6), der für die potenzielle Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) entwickelt wird. Zusammengenommen unterstützen diese Daten die weitere Entwicklung von TN-301 als potenzielle Behandlung für die vielen HFpEF-Patienten, die von den heutigen Behandlungsmöglichkeiten unterversorgt sind.

Die Ergebnisse der klinischen Phase-1-Studie mit TN-301 wurden in einem ePoster vorgestellt: Phase 1 Clinical Trial Of TN-301, A Highly Selective HDAC6 Inhibitor with Potential in HFpEF, Shows Target Engagement (#417). Tenaya hat die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-1-Studie im September 2022 begonnen, um die Sicherheit und Verträglichkeit von eskalierenden, oralen Dosen von TN-301 sowie die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) zu untersuchen. An der Phase-1-Studie nahmen insgesamt 72 gesunde erwachsene Teilnehmer in zwei Phasen teil.

In Phase 1 erhielten die Teilnehmer entweder TN-301 in einer aufsteigenden Einzeldosis (SAD) in einer Dosierung von 1mg - 700mg oder ein Placebo. Die Ubulin-Acetylierung wurde zuvor in präklinischen Studien als relevanter PD-Marker für die Hemmung von HDAC6 etabliert und in der klinischen Phase 1-Studie zur Bestätigung des Target-Engagements verwendet. Nach dem Nachweis der Zielerreichung bei einer Einzeldosis von 5 mg wurden die Teilnehmer in Phase 2 aufgenommen und erhielten 14 Tage lang mehrfache aufsteigende Dosen (MAD) von TN-301 in einmal täglichen Dosen von 25 mg, 100 mg und 300 mg. Diese traten bei den Teilnehmern, die Placebo oder TN-301 erhielten, ähnlich häufig auf und nahmen mit der TN-301-Dosis nicht zu.

Alle Teilnehmer schlossen die Studie ab. Die PK-Ergebnisse zeigten sowohl in der SAD- als auch in der MAD-Phase der Studie eine allgemeine Dosisproportionalität mit einer Halbwertszeit, die für eine einmal tägliche Einnahme spricht. Es wurde eine robuste HDAC6-Hemmung beobachtet und steigende Dosen und Expositionen mit TN-301 korrelierten mit zunehmenden PD-Effekten.

Künftige Studien mit TN-301 bei HFpEF-Patienten könnten eine Reihe von Dosierungen untersuchen, die bei etwa 25 mg und höher beginnen. Additiver Nutzen der Kombination von Tenayas HDAC6-Inhibitor mit dem zugelassenen SGLT2-Inhibitor im HFpEF-Modell beobachtet. Der ePoster mit dem Titel Co-Administration of Inhibitors of HDAC6 and SGLT2 in Murine HFpEF Models Results in Additive Improvements in Cardiac Structural and Functional Measures (#104), beschreibt einen Versuch von Tenaya-Forschern, die Wirkung der Kombination von TYA-018 (einem HDAC6-Inhibitor, der TN-301 strukturell und funktionell ähnelt) mit Empagliflozin (einem Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitor), der für die Behandlung von HFpEF zugelassen ist, im firmeneigenen HFpEF-Mausmodell zu untersuchen.

In dieser Studie wurden gesunde Kontrollpersonen mit Mäusen verglichen, die mit TYA-018 und Empagliflozin allein oder in Kombination mit unbehandelten HFpEF-Mäusen behandelt wurden. Diese zukunftsgerichteten Aussagen sind weder Versprechen noch Garantien und unterliegen einer Vielzahl von Risiken und Unsicherheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: das mögliche Versagen von TN-301, Sicherheit und/oder Wirksamkeit in klinischen Tests zu demonstrieren; unerwartete Bedenken, die sich aus dem Auftreten von unerwünschten Sicherheitsereignissen oder zusätzlichen Datenanalysen von klinischen Studien zur Bewertung von TN-301 ergeben könnten, sowie klinische Studien zur Bewertung von TN-301.