Syndax Pharmaceuticals präsentierte auf der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), die vom 9. bis 12. Dezember 2023 in San Diego, Kalifornien, stattfindet, positive Daten aus der protokolldefinierten gepoolten Analyse der zulassungsrelevanten AUGMENT-101-Studie mit Revumenib, einem Menin-Inhibitor der ersten Generation, bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) akuter myeloischer Leukämie (AML) und akuter lymphoider Leukämie (ALL). Die entscheidenden Ergebnisse wurden in einer späten mündlichen Präsentation mit dem Titel Revumenib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory KMT2Ar Acute Leukemia vorgestellt: Topline-Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-2-Studie AUGMENT-101. Weitere unterstützende Ergebnisse aus der AUGMENT-101-Studie, einschließlich Daten von Patienten aus dem Phase-1-Teil und von Patienten, die nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) eine Revumenib-Erhaltungstherapie erhielten, wurden ebenfalls in zwei Posterpräsentationen auf der Tagung vorgestellt: Revumenib Monotherapy in Patients With Relapsed/RefractoryKMT2Ar Acute Leukemia: Efficacy and Safety Results From the AUGMENT-101 Phase 1/2 Study" und "Revumenib Maintenance Therapy Following Revumenib-Induced Remission and Transplant". Pivotaler Phase-2-Teil der AUGMENT-101-Studie: Die AUGMENT-101-Studie erreichte ihren primären Endpunkt bei der im Protokoll festgelegten Zwischenanalyse mit einer kompletten Remission (CR) oder einer CR mit teilweiser hämatologischer Erholung (CRh) von 23% (13/57; 95% Konfidenzintervall [CI]: [12,7, 35,8, einseitiger p-Wert = 0,0036]) unter den 57 Patienten, deren Wirksamkeit in der gepoolten KMT2Ar-Population akuter Leukämie ausgewertet werden konnte.

Die CR/CRh-Rate betrug 23% (10/44; 95% CI: 11,5, 37,8) bei erwachsenen Patienten und 23% bei pädiatrischen Patienten (3/13; 95% CI: 5,0, 53,8), mit einer medianen Zeit bis zur CR/CRh von 1,9 Monaten (95% CI: 0,9, 4,5). Die CR/CRh-Antworten waren sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der AML-Untergruppe dauerhaft mit einer medianen Dauer von 6,4 Monaten (95% KI: 3,4, NR) zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 24. Juli 2023, wobei 46% (6/13) weiterhin ansprachen. Der Status der minimalen Resterkrankung (MRD) wurde bei 10 der 13 Patienten untersucht, die eine CR/CRh erreichten, wobei 70% (7/10) MRD-negativ waren.

Bei den Patienten, die eine CRc (CR+CRh+CRp+Cri) erreichten, waren 68% (15/22) MRD-negativ. Bei den wirksamkeitsbewerteten Patienten lag die Gesamtansprechrate1 bei 63% (36/57; 95% CI: [49,3, 75,6]) und die zusammengesetzte Ansprechrate (CRc) bei 44% (25/57). Bei 22 der 25 Patienten, die eine CRc erreichten, wurde der Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bestimmt, 68% (15/22) davon waren MRD-negativ.

Das Ansprechen wurde in allen wichtigen Untergruppen beobachtet, einschließlich der Anzahl der vorherigen Behandlungen und der vorherigen Stammzelltransplantation. Insgesamt 14 (39%) Patienten, die ein Gesamtansprechen erreichten, unterzogen sich einer HSCT, von denen acht vor der Transplantation keine CR oder CRh erreichten. Die Hälfte (7/14) der Patienten, die sich einer HSCT unterzogen, erhielten nach der Transplantation eine Erhaltungstherapie mit Revumenib und drei weitere Patienten (3/14; 21%) befanden sich in der Nachbeobachtungsphase und sind berechtigt, Revumenib als Erhaltungstherapie nach der Transplantation wieder aufzunehmen.

Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug zum Zeitpunkt des Datenschnitts 8,0 Monate (95% CI: 4,1, 10,9). In die KMT2Ar-Kohorten der zulassungsrelevanten Studie von AUGMENT-101 wurden zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs im Juli 2023 insgesamt 94 Patienten mit akuter Leukämie aufgenommen, von denen 57 eine zentrale Bestätigung ihres KMT2Ar-Status und eine ausreichende Nachbeobachtung hatten und zur für die Wirksamkeit auswertbaren Population gehörten. Die Mehrheit der Patienten in der für die Wirksamkeit auswertbaren Population (56%; 32/57) erlitt einen Rückfall nach der Behandlung mit mindestens einer Wiederholungsbehandlung (refraktäre Rückfallpatienten) vor der Aufnahme in die Studie, darunter fast die Hälfte (46%; 26/57), die sich zuvor einer Stammzelltransplantation unterzogen hatten.

72% (41/57) der Patienten waren zuvor mit Venetoclax behandelt worden. Revumenib-Erhaltungstherapie nach HSCT: Die in einer Posterpräsentation vorgestellten Daten von AUGMENT-101-Phase-1-Patienten, die eine Revumenib-Erhaltungstherapie erhielten, von denen einige mehr als ein Jahr nach der HSCT weiterbehandelt wurden, zeigten, dass die Dauer der Revumenib-Erhaltungstherapie zum Zeitpunkt dieser Analyse zwischen 1 und 701 Tagen lag, wobei die Behandlung bei neun der 16 Patienten fortgesetzt wurde. Eine CRc wurde bei 12 Patienten nach HSCT und Revumenib-Erhaltungstherapie aufrechterhalten.

MRD-negative Remissionen wurden bei sechs Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung aufrechterhalten, wobei ein Patient von einer MRD+ zu einer MRD- Reaktion überging. Drei Patienten erhalten die Revumenib-Erhaltungstherapie seit mehr als einem Jahr nach der Transplantation weiter. Phase-1-Teil der AUGMENT-101-Studie: Im Phase 1-Teil der Studie wurden die Patienten einer von sechs Dosis-Eskalations-Kohorten zugewiesen, um eine empfohlene Phase 2-Dosis (RP2D) für die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor und ohne einen starken CYP3A4-Inhibitor zu ermitteln.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts im Juli 2023 waren 77 Patienten mit R/R KMT2Ar akuter Leukämie in die Phase-1-Studie aufgenommen und in die Gesamtpopulation einbezogen worden. Die meisten Patienten waren weiblich (60%), und 34% der Patienten hatten =4 vorherige Therapielinien und 47% hatten eine vorherige HSCT. Die aktualisierten Nachbeobachtungsdaten der Phase 1, die auf der Tagung vorgestellt wurden, zeigen weiterhin ein klinisch bedeutsames Ansprechen, einen hohen Prozentsatz von Respondern, die sich einer Transplantation unterziehen, ein konsistentes Ansprechen in verschiedenen Untergruppen und ein überschaubares Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten mit akuter Leukämie R/R KMT2Ar.

Phase 1 KMT2Ar-Patienten wiesen eine CR/CRh-Rate von 31,2% und eine ORR von 64,9% auf, wobei 38% eine HSCT erhielten. Bei Erwachsenen mit AML (n=51) lag die CR/CRh-Rate bei 37,3% und die ORR bei 68,6%, wobei 40% der Responder eine HSCT durchführten. Pädiatrische Patienten (n=15) wiesen konsistente Ansprechraten auf, mit einer CR/CRh-Rate von 20,0% und einer ORR von 66,7%, wobei 40% der Responder eine Transplantation erhielten.