Sana Biotechnology, Inc. gab bekannt, dass Science Translational Medicine einen Artikel mit dem Titel "Human hypoimmune primary pancreatic islets avoid rejection and autoimmunity and relieve diabetes in allogeneic humanized mice" veröffentlicht hat."Der Artikel enthält Daten aus einer Reihe von zehn In-vivo-Experimenten, die die Insulin-Normalisierungsaktivität, die Persistenz, die Umgehung des Immunsystems und die fehlende Immunogenität menschlicher hypoimmun modifizierter Inselzellen belegen, die sich zu effektiven endokrinen Organoiden, den so genannten "Pseudoinseln", zusammenballen. HIP Pankreas-Inselzellen überleben, persistieren und entgehen der allogenen Abstoßung: Sana erzeugte humane hypoimmune (HIP) Pseudo-Inseln (p-Inseln) und Wildtyp (wt) p-Inseln, die in Größe, Zelltypzusammensetzung und In-vitro-Insulinsekretion ähnlich waren. Das Überleben der p-Inseln und ihre Zellzusammensetzung wurde in immunkompetenten, diabetischen allogenen humanisierten NSG-SGM3-Mäusen untersucht. HIP- oder wt p-Insel-Cluster wurden in die Muskulatur der Hintergliedmaßen injiziert und am selben Tag oder 7 bzw. 28 Tage später wiedergewonnen.

Wt p-Inseln konnten nur am selben Tag wiedergewonnen werden und wurden zu späteren Zeitpunkten vollständig abgestoßen und aufgelöst. Im Gegensatz dazu veränderten sich die Gesamtzellzahl und die Zellzusammensetzung der HIP-Inseln im Laufe der Zeit nicht. In einem anderen Experiment wurden einen Monat nach der Exposition von HIP- und wt p-Inseln Analysen durchgeführt.

Nach einem Monat waren bei keinem der Tiere Spuren von wt p-Inseltransplantaten zu finden. Die wiedergewonnenen Splenozyten und das Serum der mit wt p-Inseln behandelten Tiere zeigten deutlich aktivierte T-Zellen (analysiert mit ELISPOT) und spenderspezifische Antikörper (analysiert mit Durchflusszytometrie) gegen die Transplantate in der wt p-Inselgruppe, was eine starke adaptive allogene Immunantwort belegt. Im Gegensatz dazu zeigten die HIP p-Inseln die gleiche Morphologie wie vor der Transplantation und enthielten Alpha-, Beta- und Delta-Zellen.

In oder um die HIP p-Inselzellen wurde kein Infiltrat von Immunzellen beobachtet. Darüber hinaus wurde bei humanisierten Mäusen, die HIP p-Inseln erhalten hatten, keine adaptive allogene Immunreaktion beobachtet, und der Diabetes wurde bei diesen Mäusen gelindert. Bestätigende Tötungstests zeigten eine Tötung der wt p-Inseln und keine Tötung der HIP p-Inseln.

HIP-Inselzellen kontrollieren Insulin ähnlich wie unbearbeitete Wildtyp-Inselzellen in immundefizienten Mäusen: Die Fähigkeit, Diabetes zu kontrollieren, wurde in immundefizienten NSG-Mäusen untersucht, um die Variable der Immunabstoßung allogener Zellen auszuschalten und so den Vergleich von wt- und HIP-p-Inseln zu ermöglichen. Diabetes wurde mit Streptozotocin (STZ) induziert und alle Mäuse hatten am Tag der p-Inseltransplantation Nüchternglukosekonzentrationen von >400 mg/dl. Sowohl die gesunden als auch die HIP p-Inseln erreichten innerhalb von etwa 2 Wochen eine Blutzuckerkontrolle und wiesen einen Monat nach der Transplantation ähnliche c-Peptid-Konzentrationen auf.

Diese funktionellen Daten bestätigten, dass die HIP p-Inselzellen eine mit den wt p-Inseln vergleichbare endokrine Funktion aufrechterhielten und gegenüber dem Transplantationsverfahren eine unbeeinträchtigte Widerstandsfähigkeit zeigten. HIP-Inselzellen bessern Diabetes in Modellen der Autoimmunität: NOD-Mäuse und humanisierte Autoimmunmäuse: Die Fähigkeit der HIP-Inselzellen, Autoimmunität zu vermeiden, wurde in zwei verschiedenen Modellen untersucht. Die erste Reihe von Experimenten wurde an der NOD-Maus durchgeführt, die aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit der menschlichen Krankheit das wichtigste Tiermodell zur Untersuchung der Autoimmunität bei Diabetes ist.

Diese Studien zeigen, dass HIP p-Inseln der Maus überleben, während syngene p-Inseln aufgrund der Autoimmunität abgestoßen werden. Außerdem wurden die Auswirkungen der Autoimmunität in einer humanisierten, diabetischen Autoimmunmaus untersucht. Um eine humanisierte Autoimmunmaus zu erzeugen, wurden Immunzellen und iPSCs aus PBMCs erzeugt, die von einer Person mit Typ-1-Diabetes (T1D) stammen.

Die T1D-Immunzellen wurden Mäusen eingepflanzt und Diabetes induziert. Die iPSCs wurden dann entweder hypoimmun-modifiziert oder mock-modifiziert, in Inselzellen differenziert und in diese immunkompetenten, diabetischen humanisierten Mäuse transplantiert, um die Autoimmunität in vivo zu untersuchen. Alle HIP-iPSC-abgeleiteten p-Inseln überlebten und bei allen Empfängern von HIP-iPSC-abgeleiteten p-Inseln wurde eine Blutzuckerkontrolle erreicht.

Im Gegensatz dazu wurden alle autologen, mock-modifizierten iPSC-abgeleiteten p-Inseln innerhalb von 10 Tagen aufgrund von Autoimmunität vollständig abgestoßen und zeigten keine Wirkung auf den Blutzucker, auch nicht vorübergehend, und die Tiere hatten nach einem Monat kein nachweisbares c-Peptid.