Pliant Therapeutics, Inc. gab positive Daten aus INTEGRIS-PSC bekannt, einer klinischen Phase 2a-Studie mit Bexotegrast bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) und Verdacht auf mäßige bis schwere Leberfibrose. Die Studie erreichte ihre primären und sekundären Endpunkte und zeigte, dass Bexotegrast über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen gut vertragen wurde und seine Plasmakonzentration mit der Dosis anstieg. Die explorativen Wirksamkeitsendpunkte der Studie bewerteten Veränderungen der Leberfibrosemarker, des Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Scores und der PRO-C3-Werte, sowie der Leberbiochemie und der Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber.

Die Ergebnisse der ersten drei getesteten Dosierungen zeigten, dass Bexotegrast sowohl den ELF-Score als auch die PRO-C3-Werte in Woche 12 bei allen Dosierungen im Vergleich zu Placebo reduzierte, wobei die Unterschiede bei der 160-mg-Dosis im Vergleich zu Placebo in Woche 12 statistisch signifikant waren. Die Patienten zeigten auch eine Stabilisierung der Leberwerte, einschließlich einer dosisabhängigen Tendenz zur Senkung der alkalischen Phosphatase (ALP) im Vergleich zu Placebo in Woche 12. Darüber hinaus deuten vorläufige Ergebnisse der MRT-Bildgebung auf eine Verbesserung der Hepatozytenfunktion und des Gallenflusses unter Bexotegrast 160 mg hin.

Zwölfwöchige Zwischenergebnisse aus der hochdosierten 320-mg-Kohorte werden für das erste Quartal 2024 erwartet. INTEGRIS-PSC ist eine multinationale, randomisierte, dosisabhängige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2a-Studie, in der Bexotegrast in einmal täglicher Dosierung von 40 mg, 80 mg, 160 mg oder Placebo über 12 Wochen bei 85 Patienten mit PSC untersucht wird. 64 Patienten wurden in den aktiven Arm und 21 Patienten in den Placebo-Arm eingeschlossen.

Das Unternehmen ist der Ansicht, dass INTEGRIS-PSC die erste randomisierte klinische Studie ist, die eine Anreicherungsstrategie anwendet, um Patienten mit Verdacht auf mäßige bis schwere Leberfibrose auf der Grundlage des Lebersteifigkeitsmaßes, des ELF-Scores oder einer früheren Leberbiopsie aufzunehmen. Die Ausgangscharakteristika der Studienpopulation spiegeln diese Anreicherung wider. Der primäre Endpunkt der INTEGRIS-PSC-Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Bexotegrast.

Der sekundäre Endpunkt ist die Bewertung der Pharmakokinetik von Bexotegrast. Bexotegrast wurde in allen drei getesteten Dosierungen gut vertragen. Von den 64 mit Bexotegrast behandelten Patienten schlossen 60 (94%) die 12-wöchige Behandlung ab, ohne dass es zu Todesfällen oder arzneimittelbedingten schweren oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) kam.

Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren leicht oder mittelschwer und entsprachen den Symptomen der PSC-Krankheit. Bei den Patienten der Studie, die gleichzeitig an einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) litten, traten während der Behandlung keine Veränderungen ihrer IBD-Symptome auf, die anhand des partiellen Mayo Score gemessen wurden. Die Gesamt- und ungebundenen Plasmakonzentrationen von Bexotegrast stiegen mit der Dosis an. In allen Bexotegrast-Dosisgruppen wurde ein Behandlungseffekt auf den ELF-Score beobachtet.

Der ELF-Score ist ein gut etablierter prognostischer Marker für den Schweregrad der Lebererkrankung und leberbezogene Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose. ELF ist stark mit dem transplantationsfreien Überleben bei PSC assoziiert und kann als Surrogatmarker in klinischen Studien nützlich sein. Bexotegrast reduzierte die ELF-Werte im Vergleich zu Placebo bei allen Dosierungen, wobei bei der 160 mg-Dosis eine statistische Signifikanz erreicht wurde.

Die Bexotegrast-Gruppe mit einer Dosis von 160 mg zeigte in Woche 12 eine 84%ige Verringerung der Veränderung des ELF-Scores im Vergleich zu Placebo. Wichtig ist, dass in der 160-mg-Dosisgruppe statistisch signifikante Verringerungen bei allen drei Komponenten des ELF-Scores (TIMP-1, Prokollagen III N-terminales Propeptid (PIIINP) und Hyaluronsäure (HA)) beobachtet wurden. In ähnlicher Weise zeigte die Bexotegrast-Dosis von 160 mg eine statistisch signifikante Senkung des PRO-C3-Spiegels im Vergleich zu Placebo in Woche 12.

PRO-C3 ist ein Biomarker für die aktive Fibrogenese, wobei höhere Werte mit einer stärkeren Krankheitsaktivität einhergehen. Patienten mit PSC neigen dazu, erhöhte oder schwankende Leberbiochemiewerte zu haben. Bei den mit Bexotegrast behandelten Patienten stabilisierten sich die Leberwerte, einschließlich der Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sowie des Gesamt- und direkten Bilirubins, bei allen Dosierungen im Vergleich zu den Erhöhungen unter Placebo in Woche 12.

Darüber hinaus zeigte sich bei den mit Bexotegrast behandelten Patienten mit erhöhten ALP-Ausgangswerten (d.h. > oberer Grenzwert) ein dosisabhängiger Trend zur Senkung der ALP-Werte im Vergleich zu Placebo in Woche 12. Vorläufige MRT-Aufnahmen der Leber unter Verwendung von Gadoxedat-Kontrastmitteln zeigten in allen Dosisgruppen einen leichten Anstieg der relativen MRT-Anreicherung gegenüber dem Ausgangswert, während in der Placebogruppe bis Woche 12 ein Rückgang beobachtet wurde. Die relative Anreicherung im MRT mit Gadoxedat-Kontrast ist ein Maß für die Funktion der Hepatozyten, wobei eine erhöhte Anreicherung auf eine verbesserte Funktion der Hepatozyten hinweist.

In ähnlicher Weise war die Veränderung der Zeit bis zum Eintreffen von Gadoxedat im Hauptgallengang vom Ausgangswert bis Woche 12 in den Bexotegrast-Armen kürzer als in der Placebo-Gruppe. Die Zeit bis zum Eintreffen ist ein Maß für den Gallenfluss, wobei kürzere Zeiten auf einen verbesserten Gallenfluss hindeuten. Patienten mit PSC leiden häufig unter Juckreiz, der Teil ihrer Krankheit ist.

Die Behandlung mit Bexotegrast führte im Vergleich zu Placebo zu einer dosisabhängigen Verringerung der numerischen Juckreiz-Bewertungsskala, wobei in Woche 12 bei der Dosis von 160 mg eine statistische Signifikanz erreicht wurde.