Galera Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den Antrag auf Zulassung eines neuen Medikaments (NDA) für avasopasem manganese zur Behandlung von durch Strahlentherapie (RT) verursachter schwerer oraler Mukositis (SOM) bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs (HNC), die sich einer Standardbehandlung unterziehen, zur Einreichung angenommen und ein vorrangiges Prüfverfahren gewährt hat. Derzeit gibt es keine von der FDA zugelassenen Medikamente zur Reduzierung der SOM bei diesen Patienten. Mit der Einstufung als vorrangig zu prüfendes Medikament nach 6 Monaten ist das von der FDA zugewiesene Zieldatum für den PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) für diese NDA der 9. August 2023.

Die FDA hat in ihrem Schreiben zur Annahme des Antrags angegeben, dass sie nicht plant, eine Sitzung des beratenden Ausschusses zu diesem Antrag abzuhalten. Die FDA hat Avasopasem bereits den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy) und den Status eines Fast-Track-Medikaments (Fast Track) für die Verringerung der durch RT induzierten SOM zuerkannt. Der Zulassungsantrag stützt sich auf zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien (Phase 3 ROMAN und Phase 2b GT-201), an denen insgesamt 678 Patienten teilnahmen.

Beide Studien zeigten eine klinisch bedeutsame Verringerung der SOM-Belastung der Patienten, einschließlich der Verringerung der Inzidenz und der Anzahl der Tage mit SOM, der Verringerung des Schweregrads (Inzidenz von oraler Mukositis des Grades 4, der Unfähigkeit zu essen oder zu trinken) und der Verzögerung der Zeit bis zum Auftreten von SOM. Darüber hinaus deuten die Nachbeobachtungsdaten zur Nierenfunktion, die 12 Monate nach der Verabreichung von RT und Avasopasem erhoben wurden, auf einen weiteren klinisch bedeutsamen Nutzen für diese Patienten hin, von denen die meisten im Rahmen ihrer Behandlung eine Cisplatin-Chemotherapie erhalten. In der ROMAN-Studie zeigten die Ergebnisse zu einem vordefinierten explorativen Endpunkt, dass Avasopasem die durch Cisplatin hervorgerufene chronische Nierenerkrankung nach einem Jahr um die Hälfte reduzierte.

In beiden Studien entsprachen die gemeldeten Nebenwirkungen denen, die durch RT und Cisplatin verursacht werden, abgesehen von einem gewissen Anstieg der Raten von Hypotonie und leichter Übelkeit unter Avasopasem. Die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen, die mit RT oder Cisplatin in Verbindung gebracht wurden, ging bei den Avasopasem-Patienten in den kombinierten Studien nominal zurück, wie z.B. oropharyngeale Schmerzen, strahlenbedingte Hautverletzungen, Tinnitus und akute Nierenschäden. Nach einer langfristigen Nachbeobachtung in beiden Studien zeigten Patienten, die mit Avasopasem in Kombination mit der Standardbehandlung (RT plus Cisplatin) behandelt wurden, vergleichbare Tumorergebnisse und ein vergleichbares Gesamtüberleben wie die Patienten im Placebo-Arm. Dies zeigt, dass Avasopasem HNC-Patienten vor SOM schützt, ohne den Behandlungsnutzen der Standard-Chemoradiotherapie zu beeinträchtigen.

Die Phase-3-Studie ROMAN (GTI-4419-301) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 455 Patienten, in der untersucht wurde, ob Avasopasem die strahleninduzierte SOM bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HNC, die eine siebenwöchige Standard-Strahlentherapie plus Cisplatin erhielten, reduzieren kann. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eine der beiden Behandlungsgruppen (3:2) eingeteilt und erhielten an den Tagen, an denen sie bestrahlt wurden, 90 mg Avasopasem oder Placebo per Infusion. Die Ergebnisse der ROMAN-Studie mit 455 Patienten zeigten eine klinisch bedeutsame Verringerung der SOM-Belastung der Patienten über mehrere Endpunkte hinweg, mit statistisch signifikanter Verringerung des primären Endpunkts der Inzidenz von SOM und des sekundären Endpunkts der Anzahl der Tage mit SOM, wobei die mediane Anzahl der Tage, an denen ein Patient an SOM litt, mehr als halbiert wurde.

Auch die Zahl der Patienten, die die schwerste Form der SOM (Grad 4, d.h. die Unfähigkeit zu essen oder zu trinken) entwickelten, wurde deutlich reduziert. Explorative Analysen, wie z.B. die Zeit bis zum Auftreten von SOM und das Auftreten von SOM zu verschiedenen Zeitpunkten der kumulativen Strahlentherapie, zeigten ebenfalls den klinischen Nutzen von Avasopasem bei der Verringerung der Belastung durch SOM, zusammen mit einer bedeutenden Verringerung des langfristigen Verlusts der Nierenfunktion in Verbindung mit gleichzeitigem Cisplatin. Im Vergleich zu Placebo wurde Avasopasem im Allgemeinen gut vertragen.

Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (AE) stimmte insgesamt mit der Interpretation überein, dass Avasopasem nicht mit einer klinisch bedeutsamen Zunahme des AE-Profils verbunden war, das für die Patientenpopulation, die eine Standard-Strahlentherapie erhält, erwartet wird. Nach einem Jahr Nachbeobachtung in der ROMAN-Studie zeigten Patienten, die mit Avasopasem in Kombination mit der Standardbehandlung (RT plus Cisplatin) behandelt wurden, vergleichbare Tumorergebnisse und ein vergleichbares Gesamtüberleben wie die Patienten im Placebo-Arm, was zeigt, dass Avasopasem HNC-Patienten vor SOM schützt, ohne den Behandlungsnutzen der Standard-Chemoradiotherapie zu beeinträchtigen. Bei der GT-201-Studie (GTI-4419-201) handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 223 Patienten, die die Fähigkeit von Avasopasem zur Verringerung der strahleninduzierten SOM bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HNC untersuchte, die eine siebenwöchige Standard-Strahlentherapie plus Cisplatin erhielten.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eine der drei Behandlungsgruppen (1:1:1) eingeteilt und erhielten an den Tagen, an denen sie bestrahlt wurden, entweder 30 mg oder 90 mg Avasopasem oder Placebo per Infusion. Die Ergebnisse der Phase-2b-Studie mit 223 Patienten zeigten eine deutliche Verringerung der SOM-Belastung der Patienten bei mehreren Endpunkten, wobei der primäre Endpunkt, die Anzahl der SOM-Tage, in der 90-mg-Avasopasem-Gruppe im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant reduziert wurde. Avasopasem führte im Vergleich zu Placebo auch zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Häufigkeit, des Schweregrads (Häufigkeit von Grad 4) und des Auftretens von SOM.

Avasopasem war im Vergleich zu Placebo im Allgemeinen gut verträglich. Die FDA erteilte Avasopasem aufgrund der positiven Ergebnisse der GT-201-Studie den Status eines Therapiedurchbruchs zur Verringerung der durch Strahlentherapie verursachten SOM. Avasopasem war im Vergleich zu Placebo im Allgemeinen gut verträglich.

Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (AE) stimmte insgesamt mit der Interpretation überein, dass Avasopasem nicht mit einer klinisch bedeutsamen Zunahme des AE-Profils verbunden war, das für die Zielpopulation von Patienten, die eine Standard-Strahlentherapie erhalten, erwartet wird. Nach zweijähriger Nachbeobachtung in der GT-201-Studie zeigten Patienten, die mit Avasopasem in Kombination mit der Standardbehandlung (RT plus Cisplatin) behandelt wurden, vergleichbare Tumorresultate und ein vergleichbares Gesamtüberleben wie die Patienten im Placebo-Arm, was zeigt, dass Avasopasem HNC-Patienten vor SOM schützt, ohne den Behandlungsnutzen der Standard-Chemoradiotherapie zu beeinträchtigen. Aufgrund der positiven Ergebnisse der GT-201-Studie erteilte die FDA avasopasem den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation) für die Verringerung der durch die Strahlentherapie verursachten SOM.