Atea Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass Daten aus drei Phase-1-Studien auf ein günstiges Wechselwirkungsprofil hindeuten. Bei CYP3A-Substraten oder bei Medikamenten, die empfindliche Substrate von Efflux- und hepatischen Aufnahmetransportern sind, ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Bemnifosbuvir keine Dosisanpassung erforderlich. CYP3A ist ein Enzym, das viele Klassen von verschriebenen Medikamenten und medizinischen Ergänzungsmitteln metabolisiert, und Efflux-/Hepatotake-Transporter regulieren den zellulären Transport vieler Medikamente, die üblicherweise Patienten verschrieben werden, die ein hohes Risiko für schwere COVID-19 haben.

Diese Ergebnisse wurden auf der Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) vorgestellt, die vom 19. bis 22. Februar 2023 in Seattle, Washington, stattfand. Bemnifosbuvir ist ein oral verabreichtes, direkt wirkendes antivirales Prüfpräparat. Es wird in der globalen Phase-3-Zulassungsstudie SUNRISE-3 zur Behandlung von COVID-19 bei nicht hospitalisierten Patienten mit hohem Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit bis hin zum Krankenhausaufenthalt und zum Tod untersucht.

Die Ergebnisse einer offenen Phase-1-Studie zu Wechselwirkungen zwischen Medikamenten (DDI) deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen erforderlich sind, wenn Bemnifosbuvir zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die Substrate von CYP3A4 sind. In der Studie wurde Bemnifosbuvir zusammen mit Midazolam (MDZ; wird als empfindliches CYP3A4-Indexmedikament verwendet) an 24 gesunde Teilnehmer verabreicht und war gut verträglich. Die Ergebnisse zeigten, dass eine Einzeldosis (gleichzeitig oder gestaffelt) von Bemnifosbuvir die Plasmalexposition von MDZ nur geringfügig erhöhte.

Nach einer wiederholten Verabreichung von Bemnifosbuvir, das gleichzeitig mit MDZ verabreicht wurde, erhöhte Bemnifosbuvir die Plasmakonzentration von MDZ (um weniger als das Zweifache), ohne die Exposition von 1-Hydroxymidazolam (1-OH-MDZ) zu beeinflussen. Die Ergebnisse von zwei offenen Phase-1-Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln deuten darauf hin, dass Bemnifosbuvir nur ein geringes Potenzial hat, eine klinisch bedeutsame Hemmung der Arzneimitteltransporter P-Glykoprotein (P-gp) oder Brustkrebsresistenzprotein (BCRP)/organischer Anionentransporter Polypeptid 1B1 (OATP1B1) aufzuweisen. Daher wird keine Dosisanpassung für Medikamente erwartet, die empfindliche Substrate dieser Transporter sind, wenn sie zusammen mit Bemnifosbuvir verabreicht werden.

Die Efflux-Transporter P-gp und BCRP und der hepatische Uptake-Transporter OATP1B1 regulieren den zellulären Transport vieler Medikamente, die üblicherweise Patienten verschrieben werden, die ein hohes Risiko für schwere COVID-19 haben. Zu diesen Medikamenten gehören Immunsuppressiva, bestimmte Antibiotika, Statine und andere Herz-Kreislauf-Medikamente, bestimmte Diabetes-Medikamente und Chemotherapie. In den Studien wurde die Wirkung von Bemnifosbuvir auf Digoxin (DIG) und Rosuvastatin (ROSU) untersucht, die als P-gp- bzw. BCRP/OATP1B1-Index-Medikamente verwendet wurden.

Bemnifosbuvir, das zusammen mit DIG oder ROSU verabreicht wurde, wurde von den 29 gesunden Teilnehmern, die in jede Studie einbezogen wurden, gut vertragen. Eine einzelne hohe Dosis von Bemnifosbuvir 1100 mg, die gleichzeitig mit DIG verabreicht wurde, erhöhte die Cmax von DIG geringfügig, hatte jedoch keine Auswirkungen auf dessen AUC, was mit der vorübergehenden Natur der Bemnifosbuvir-Plasmapharmakokinetik (PK) vereinbar ist. Bei gestaffelter Verabreichung hatte Bemnifosbuvir keinen Einfluss auf die PK von DIG.

Eine Einzeldosis (gleichzeitig oder gestaffelt) von Bemnifosbuvir 1100 mg, die zusammen mit ROSU verabreicht wurde, erhöhte die Plasmaexposition von ROSU leicht. Bemnifosbuvir, ein Nukleotidpolymerase-Hemmer, zielt auf die SARS-CoV-2-RNA-Polymerase (nsp12) ab, ein hochkonserviertes Gen, das sich wahrscheinlich nicht verändert, wenn das Virus mutiert und neue Varianten auftauchen. Dieses Gen ist sowohl für die Replikation als auch für die Transkription von SARS-CoV-2 verantwortlich. Bemnifosbuvir verfügt über einen einzigartigen Wirkmechanismus mit dualen Zielen, bestehend aus der Hemmung des Kettenabbruchs (RdRp) und der Nukleotityltransferase (NiRAN), was das Potenzial hat, eine hohe Resistenzbarriere zu schaffen.

In-vitro-Daten bestätigen, dass Bemnifosbuvir mit ähnlicher Wirksamkeit gegen alle getesteten Varianten von Belang oder Interesse aktiv ist, einschließlich der Omicron-Untervarianten BA.4 und BA.5. Bemnifosbuvir wird derzeit in SUNRISE-3, einer globalen Phase-3-Zulassungsstudie von Bemnifosbuvir bei nicht hospitalisierten Hochrisikopatienten mit COVID-19 untersucht.