Atea Pharmaceuticals, Inc. gab das Erreichen von zwei bedeutenden klinischen Meilensteinen in seinen Hepatitis C Virus (HCV) und COVID-19 Programmen bekannt. Das Unternehmen meldete positive erste Daten von den ersten 52 Patienten der Eingangskohorte seiner 8-wöchigen Phase-2-Kombinationsstudie von Bemnifosbuvir und Ruzasvir (RZR) zur Behandlung von HCV. Darüber hinaus hat Atea mehr als 650 Patienten in den Monotherapie-Arm seiner Phase-3-Studie SUNRISE-3 zur Behandlung von COVID-19 aufgenommen, und die Rekrutierung geht mit der aktuellen Welle weiter. Dieser Meilenstein bei der Patientenrekrutierung ermöglicht die erste Zwischenanalyse der Studie durch das DSMB, die für März dieses Jahres erwartet wird. In die offene Phase-2-Studie mit Bemnifosbuvir und RZR wurde eine erste Kohorte von 60 naiven, nicht zirrhotischen Patienten mit direkt wirkenden Antiviren aus allen Genotypen aufgenommen. Die Patienten erhielten einmal täglich über 8 Wochen 550 mg Bemnifosbuvir in Kombination mit 180 mg RZR. Vorläufige Daten werden präsentiert, sobald sie verfügbar sind. Derzeit liegen SVR4-Daten von 52 der 60 Patienten vor, die in die Studie aufgenommen wurden. Die Einbeziehung von SVR4 als Entscheidungsendpunkt ist ein Studiendesign, das den voraussichtlichen Zeitrahmen für den Abschluss der Phase-2-Studie erheblich verkürzen soll. Klinische Studien mit anderen direkt wirkenden antiviralen Therapiekombinationen haben gezeigt, dass das SVR4-Ergebnis in hohem Maße mit der SVR12 korreliert ist.
Die ersten Ergebnisse für die ersten 52 Patienten, die diesen Zeitpunkt erreichten, zeigten eine SVR4-Rate von 98%, darunter ein Patient mit schlechter Adhärenz, der keine SVR4 erreichte. Darüber hinaus wurde bei allen 60 Patienten über alle Genotypen hinweg eine sehr schnelle Kinetik mit einer Viruslast nahe oder unter der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) nach 4 Wochen Behandlung beobachtet, was für ein 8-wöchiges Behandlungsschema für die Kombination aus Bemnifosbuvir und RZR spricht. Alle 60 Patienten erreichten am Ende der Behandlung eine Viruslast unterhalb des LLOQ. Die Kombination war im Allgemeinen sicher und gut verträglich. Es gab keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, keine Behandlungsabbrüche und die unerwünschten Ereignisse waren meist leicht.
Die Phase-2-Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit einer 8-wöchigen Behandlung mit der Kombination aus Bemnifosbuvir und RZR bei therapienaiven HCV-infizierten Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose zu untersuchen. Der primäre Endpunkt der Studie ist SVR12.
Es wird erwartet, dass etwa 280 behandlungsnaive HCV-infizierte Patienten, einschließlich der Eingangskohorte, in die Phase-2-Studie aufgenommen werden. In den zweiten Teil der Studie werden voraussichtlich 220 Patienten aller Genotypen aufgenommen. Eine erweiterte geografische Ausdehnung auf etwa 50 klinische Zentren in etwa 15 Ländern wird derzeit aktiviert. Es wird erwartet, dass die vollständige Rekrutierung der Studie bis Mitte 2024 abgeschlossen sein wird und die ersten Ergebnisse im dritten Quartal 2024 vorliegen werden. Phase 3 SUNRISE-3 Trial Enrollment Update: SUNRISE-3 ist eine globale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Zulassungsstudie der Phase 3, in der Bemnifosbuvir oder Placebo gleichzeitig mit der lokal verfügbaren Standardtherapie (SOC) verabreicht wird. Die Studie ist weltweit angelegt und umfasst etwa 300 klinische Prüfzentren in den USA, Europa, Japan und dem Rest der Welt. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Bemnifosbuvir 550 mg zweimal täglich (BID) oder Placebo BID für fünf Tage. SUNRISE-3 ist das einzige Phase-3-Programm bei Hochrisikopatienten mit COVID-19, bei dem ein Krankenhausaufenthalt der primäre Endpunkt ist.
Diese Studie besteht aus zwei Studienpopulationen, die sich nach der Art der erhaltenen SOC richten: 1) Bemnifosbuvir als Monotherapie (primäre Analyse) und 2) die "antivirale Kombinationspopulation", die die Kombinationstherapie bewertet, wenn die SOC andere kompatible antivirale Medikamente gegen COVID-19 enthält (sekundäre Analyse).
Die SUNRISE-3-Patientenpopulation umfasst Personen im Alter von 70 Jahren (unabhängig von anderen Risikofaktoren), Personen im Alter von 55 Jahren mit einem oder mehreren Risikofaktoren, Personen im Alter von 50 Jahren mit zwei oder mehr Risikofaktoren und Personen im Alter von 18 Jahren mit spezifischen Risikofaktoren, einschließlich immungeschwächter Zustände, alle unabhängig vom COVID-19-Impfstatus.
Der primäre Endpunkt der Studie ist die Hospitalisierung oder der Tod aller Patienten bis zum Tag 29 nach der Behandlung in der Monotherapie-Gruppe bei 2.200 Patienten. Die Studie umfasst zwei Zwischenanalysen durch den DSMB zur Bewertung der Sicherheit und der Vergeblichkeit, die nach etwa 650 bzw. 1.350 auswertbaren Patienten nach Abschluss der Behandlung am Tag 29 im Monotherapie-Arm durchgeführt werden sollen. Bemnifosbuvir, ein Nukleotidpolymerase-Inhibitor, hat sich in vitro gegenüber einer Reihe von Laborstämmen und klinischen Isolaten der HCV-Genotypen 1?5 als etwa 10-mal aktiver erwiesen als Sofosbuvir (SOF). In vitro-Studien haben gezeigt, dass Bemnifosbuvir gegenüber SOF-resistenz-assoziierten Stämmen (S282T) voll aktiv bleibt, mit einer bis zu 58-fach höheren Wirksamkeit als SOF. Das pharmakokinetische (PK) Profil von Bemnifosbuvir spricht für eine einmal tägliche Verabreichung zur Behandlung von HCV. Bemnifosbuvir wurde in Dosen von bis zu 550 mg über einen Zeitraum von bis zu 8-12 Wochen bei gesunden und HCV-infizierten Patienten gut vertragen.
RZR, ein oraler NS5A-Inhibitor, hat in präklinischen (picomolarer Bereich) und früheren klinischen Studien eine hochwirksame und pan-genotypische antivirale Aktivität gezeigt. RZR wurde über 1.200 HCV-infizierten Patienten in täglichen Dosen von bis zu 180 mg über 12 Wochen verabreicht und hat ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt. Das PK-Profil von RZR unterstützt die einmal tägliche Verabreichung. Bemnifosbuvir zielt auf die SARS-CoV-2-RNA-Polymerase (nsp12), ein hochkonserviertes Gen, das sowohl für die Replikation als auch für die Transkription von SARS-CoV-2 verantwortlich ist. Bemnifosbuvir verfügt über einen einzigartigen Wirkmechanismus mit dualen Zielen, bestehend aus der Hemmung der Kettenterminierung (RdRp) und der Nukleotityltransferase (NiRAN), was das Potenzial hat, eine hohe Resistenzbarriere zu schaffen. In-vitro-Daten bestätigten, dass Bemnifosbuvir mit ähnlicher Wirksamkeit gegen alle getesteten bedenklichen und interessanten Varianten aktiv ist, einschließlich der Omicron-Untervarianten BA.4, BA.5, XBB und EG.5.1.