Arcus Biosciences, Inc. gab vielversprechende Daten zum Gesamtüberleben aus ARC-8 bekannt, einer Phase-1b-Studie, die gemeinsam mit Gilead Sciences entwickelt wird. ARC-8 ist die Studie zu Quemliclustat, einem niedermolekularen CD73-Inhibitor, plus Chemotherapie mit oder ohne Zimberelimab, einem Anti-PD-1-Antikörper, bei Patienten mit bisher unbehandeltem metastasiertem duktalem Pankreas-Adenokarzinom (mPDAC). Die Ergebnisse werden auf dem 2024 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) vorgestellt.

Die vorzustellenden Ergebnisse umfassen die Daten aller Patienten (n=122) mit therapienaivem (Erstlinien-) mPDAC, die 100mg Quemliclustat plus Chemotherapie mit oder ohne Zimberelimab in den Dosis-Eskalations-, Dosis-Expansions- und Randomisierungs-Kohorten von ARC-8 erhielten. Der Stichtag für die Daten war der 19. Juni 2023. Die Daten zum medianen Gesamtüberleben (mOS) für beide Quemliclustat-basierten Therapien waren numerisch größer als die historischen Vergleichsdaten für die Chemotherapie allein, die ein mOS von etwa neun Monaten ergeben hat. Das KI-Team von Medidata, das zu Medidata, einem Unternehmen von Dassault Systèmes, gehört, führte eine Analyse durch, bei der ein synthetischer Kontrollarm aus Patienten konstruiert wurde, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 zur Erstlinienbehandlung von metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit Gemcitabin/Nab-Paclitaxel behandelt wurden.

Die Patienten aus diesen Studien wurden im Verhältnis 1:1 mit dem Pool von 122 Patienten abgeglichen, die in der ARC-8-Studie mit den 100 mg Quemliclustat-basierten Therapien behandelt worden waren, und zwar auf der Grundlage demografischer Daten und wichtiger Ausgangscharakteristika wie ECOG-Leistungsstatus, Lebermetastasen und Vorerkrankungen. Der gematchte SCA wurde auf der Grundlage eines vordefinierten Analyseplans erstellt, bevor die OS-Daten entblindet und vom Medidata AI-Team analysiert wurden. Die Analyse zeigte, dass die Patienten in der ARC-8-Gruppe länger lebten als die Patienten aus dem gematchten Kontrollarm.

Konkret zeigten diese Ergebnisse, dass die Patienten in der ARC-8-Gruppe ein: eine 37%ige Verringerung des Sterberisikos, HR=0,63 (KI: 0,47 ? 0,85, p=0,0030) und eine 5,9-monatige Verlängerung der mOS (15,7 vs. 9,8 Monate) im Vergleich zum angepassten Kontrollarm. Die Wirksamkeitsdaten für die gepoolten Dosis-Eskalations-, Dosis-Expansions- und randomisierten Arme sowie die Daten der SCA werden im Folgenden zusammengefasst: In der Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Grad 3 oder höher) waren Neutropenie (37,9%, 34,4% und 38,7%) und Anämie (27,6%, 26,2% und 23,7%) in den Kohorten A2, A1 und dem gepoolten Q100 QZ+G/nP. Es wurden fünf Todesfälle gemeldet, von denen die Studienleiter keinen Zusammenhang mit Quemliclustat oder Zimberelimab sahen. Quemliclustat und Zimberelimab sind Prüfpräparate.

Arcus und Gilead haben von keiner Aufsichtsbehörde eine Zulassung für die weltweite Verwendung erhalten, und ihre Sicherheit und Wirksamkeit für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde nicht nachgewiesen. Quemliclustat ist ein potenter und selektiver niedermolekularer CD73-Inhibitor, der sich in der Erprobung befindet. CD73 ist der primäre enzymatische Produzent von immunsuppressivem Adenosin in der Mikroumgebung des Tumors, und eine hohe CD73-Expression ist bei verschiedenen Tumorarten mit einer deutlich schlechteren Prognose verbunden.

Es hat sich gezeigt, dass Quemliclustat die Produktion von Adenosin blockiert. Sobald die immunsuppressive Wirkung von Adenosin beseitigt ist, kann die Aktivierung von Antitumor-Immunzellen wiederhergestellt werden, was zum Absterben der Krebszellen führt. Arcus und Gilead untersuchen derzeit Quemliclustat in Kombination mit anderen Molekülen aus dem Portfolio der Zusammenarbeit mit Chemotherapie, einschließlich Phase-2-Studien bei Lungenkrebs und Krebs des oberen Magen-Darm-Trakts.

Bei der ARC-8-Studie handelt es sich um eine offene Phase-1b-Studie mit Dosis-Eskalation und Dosis-Erweiterung, in der die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinische Aktivität von Kombinationen des niedermolekularen CD73-Inhibitors Quemliclustat, des Anti-PD-1-Antikörpers Zimberelimab und einer Chemotherapie (Gemcitabin/Nab-Paclitaxel oder G/nP) bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht werden. Nach der Dosis-Eskalationsphase wurde Quemliclustat 100 mg als Dosis für die Erweiterung ausgewählt. Die Patienten wurden in der Kohorte A (behandlungsnaive mPDAC) der Dosisausweitungsphase mit Quemliclustat 100 mg alle zwei Wochen plus Standarddosen von Chemotherapie und Zimberelimab (240 mg IV alle zwei Wochen) behandelt und dann im Verhältnis 2:1 randomisiert, um Quemliclustat plus Zimberelimab und Chemotherapie (Kohorte A1) oder Quemliclustat plus Chemotherapie (Kohorte A2) zu erhalten.

Es wurden gepoolte Analysen durchgeführt, um zu berücksichtigen: 1) alle therapienaiven Patienten, die Quemliclustat 100 mg plus Zimberelimab und Chemotherapie in der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsphase erhielten und 2) alle therapienaiven Patienten, die 100 mg Quemliclustat mit oder ohne Zimberelimab in der Dosis-Expansions- und Eskalationsphase erhielten. Zu den Endpunkten gehörten Sicherheit, Gesamtansprechrate, mediane Gesamtüberlebenszeit und progressionsfreies Überleben. Darüber hinaus wurde eine Analyse durchgeführt, in der die gesamte gepoolte Kohorte mit einem synthetischen Kontrollarm (SCA) verglichen wurde, um die Unterschiede bei den Patientenmerkmalen in den Studienkohorten zu untersuchen, insbesondere in Bezug auf das geringere Vorhandensein von Lebermetastasen bei Studienbeginn in Kohorte A2.

Die SCA bestand aus historischen klinischen Studiendaten von Patienten, die mit G/nP behandelt wurden und deren Ausgangscharakteristika mit denen der ARC-8 Teilnehmer übereinstimmten. Bauchspeicheldrüsenkrebs tritt in der Bauchspeicheldrüse auf, einem Organ, das hinter dem Magen liegt und bei der Verdauung und der Kontrolle des Blutzuckerspiegels hilft. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der aggressivsten Krebsarten mit einer düsteren Prognose.

Bei etwa 50% der Patienten mit PDAC werden Metastasen diagnostiziert, was mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 3% verbunden ist. Über 80% der Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen werden in einem späten Stadium diagnostiziert. Bei der Mehrheit (über 90%) der Bauchspeicheldrüsenkrebsfälle handelt es sich um Adenokarzinome, eine Krebsart, die sich in Geweben bildet, die bestimmte innere Organe auskleiden und Flüssigkeiten freisetzen, die bei der Verdauung helfen.

Die Fortschritte bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs sind begrenzt, und die Chemotherapie ist seit mehr als 30 Jahren die Standardtherapie.