Anavex Life Sciences Corp. berichtete über erste Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2/3-Studie EXCELLENCE, in der die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von 30 mg ANAVEX®2-73 bei 92 pädiatrischen Patienten mit Rett-Syndrom (RTT) im Alter von 5 bis 17 Jahren untersucht wurde. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 (ANAVEX®2-73 [62 Patienten] zu Placebo [30 Patienten]) für 12 Wochen randomisiert, gefolgt von einer Sicherheitsuntersuchung in Woche 16.

Außerdem berichtete Anavex über positives Real World Evidence (RWE) Feedback von Rett-Syndrom-Patienten im Rahmen der Compassionate Use Authorization. Dies war die allererste Studie mit ANAVEX®2-73 bei pädiatrischen Patienten mit Rett-Syndrom. Nach 12 Wochen zeigte sich in der Studie eine Verbesserung des wichtigsten ko-primären Endpunkts, des Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ), eines detaillierten Fragebogens mit 45 Fragen zur Bewertung verschiedener Merkmale des Rett-Syndroms durch die Patienten?

Pflegekräfte. Der andere co-primäre Endpunkt, die Clinical Global Impression ? Verbesserungsskala (CGI-I), die eine weniger detaillierte Bewertung durch die Prüfärzte vor Ort anhand einer siebenstufigen Skala darstellt (eins=?sehr verbessert?

bis sieben=?sehr viel schlechter?), wurde nicht erreicht. In einer Ad-hoc-Analyse unter Verwendung des vordefinierten Mixed-Effect-Modells für wiederholte Messungen (MMRM) verbesserten sich die mit ANAVEX®2-73 behandelten Patienten nach 12 Wochen Behandlung im LS-Mittel (SE) um -12,93 (2,150) Punkte im RSBQ-Gesamtscore im Vergleich zum LS-Mittel (SE) von -8,32 (2,537) Punkten bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die LS-Mittelwertdifferenz (SE) von -4,61 (2,439) Punkten zwischen den behandelten und den Placebogruppen erreichte keine statistische Signifikanz (n=77; p=0,063).

Die mit ANAVEX®2-73 behandelten Patienten zeigten einen raschen Wirkungseintritt mit Verbesserungen 4 Wochen nach der Behandlung mit einem RSBQ-Gesamtscore LS Mittelwert (SE) -10,32 (2,086) Punkte in der mit dem Medikament behandelten Gruppe im Vergleich zu einem LS Mittelwert (SE) -5,67 (2,413) Punkte bei den mit Placebo behandelten Patienten. Der LS-Mittelwertunterschied von -4,65 (2,233) Punkten zwischen der behandelten und der Placebogruppe war statistisch signifikant (n=77; p=0,041). Betrachtet man andere placebokontrollierte Studien zum Rett-Syndrom, so schneidet ANAVEX®2-73 im Hinblick auf die absoluten RSBQ-Verbesserungen günstig ab, wobei der Vergleich zwischen den Studien allerdings seine Grenzen hat.

Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die Angst-, Depressions- und Stimmungsskala (ADAMS), zeigte einen positiven Trend. In derselben Analyse verbesserten sich die Werte für alle RSBQ- und ADAMS-Unterskalen im Laufe der Studie. Insgesamt zeigten die RSBQ und ADAMS Verbesserungen in mehreren Bereichen und wirkten sich insbesondere positiv auf sich wiederholende Bewegungen, nächtliche Verhaltensstörungen und soziales Vermeidungsverhalten aus.

In der EXCELLENCE-Studie wurde ein starker Placebo-Effekt beobachtet, der die therapeutische Wirkung des Präparats möglicherweise überdeckt hat. Anavex glaubt, die wahrscheinlichen Ursachen identifiziert zu haben. Eine vorläufige Überprüfung der Sicherheitsergebnisse deutet darauf hin, dass in der EXCELLENCE-Studie keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten sind, was das bisher mit ANAVEX®2-73 beobachtete günstige und kontrollierbare Sicherheitsprofil untermauert.

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse in der mit dem Medikament behandelten Gruppe waren Schläfrigkeit und Lethargie und waren überwiegend leicht bis mäßig schwerwiegend. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen bei den SAEs beobachtet, die mit den bekannten Risiken von ANAVEX®2-73 in Verbindung stehen. Mehr als 91% der Patienten, die die Studie abschlossen, nahmen an einer 48-wöchigen offenen Verlängerungsstudie (OLE) teil, die derzeit läuft.

Auf Wunsch der Patientenbetreuer und der Prüfärzte hat Anavex in Kanada, Australien und Großbritannien Compassionate-Use-Programme für pädiatrische Patienten nach Abschluss der OLE-Studie eingerichtet, ähnlich wie das bestehende Programm für erwachsene Patienten mit Rett-Syndrom. Bis heute haben sich 93% der pädiatrischen Patienten, die die OLE-Studie abgeschlossen haben, dem Compassionate Use Program angeschlossen. Diese Quote ist vergleichbar mit der Compassionate Use-Quote für erwachsene Patienten, die bei über 96% liegt.

Einige Patienten mit Rett-Syndrom werden bereits seit über 4 Jahren mit ANAVEX®2-73 behandelt, sowohl im Rahmen des OLE- als auch des Compassionate Use-Programms. Die hohen Einschreibungsraten in die OLE und die zahlreichen Anträge für das Compassionate Use Program liefern solide numerische Belege für die gemeldeten positiven Real World Evidence (RWE) von Patienten mit Rett-Syndrom im Rahmen der Compassionate Use Authorization. Der EXCELLENCE Phase-2/3-Studie ANAVEX®2-73-RS-003 ging der erfolgreiche Abschluss der beiden placebokontrollierten Phase-2-Studien in den USA (ANAVEX®2-73-RS-001)1 und der Phase-3-Studie AVATAR (ANAVEX®2-73-RS-002)2 bei erwachsenen Patienten mit Rett-Syndrom voraus.

ANAVEX®2-73 hatte zuvor von der FDA den Fast-Track-Status, den Status einer seltenen pädiatrischen Erkrankung und den Orphan-Drug-Status für die Behandlung des Rett-Syndroms erhalten. Neben dem Rett-Syndrom untersucht Anavex ANAVEX®2-73 auch bei anderen neurologischen Entwicklungsstörungen, darunter das Fragile X-Syndrom, und bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit. Vor kurzem erhielt Anavex die Zustimmung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Einreichung eines Antrags auf Marktzulassung von oralem Blarcamesin für die Alzheimer-Krankheit.