Acumen Pharmaceuticals, Inc. präsentierte die Liquor-Biomarkerdaten aus der Phase-1-INTERCEPT-AD-Studie mit Sabirnetug (ACU193) in einer mündlichen Präsentation auf der Internationalen Konferenz über Alzheimer- und Parkinson-Krankheiten und verwandte neurologische Störungen (AD/PD) in Lissabon, Portugal, und online. Acumen präsentierte auch ein Poster, auf dem die Methode vorgestellt wurde, die zur Entwicklung des ersten Assays zur Messung der Zielbindung eines AbO-selektiven Antikörpers verwendet wurde. Acumens sabirnetug ist der erste humanisierte monoklonale Antikörper, der klinisch eine selektive Bindung von AßOs nachweisen kann. AßOs ist eine lösliche und hochtoxische Form von Aß, die sich in der Frühphase der Alzheimer-Krankheit ansammelt und synaptische Dysfunktion und Neurodegeneration auslöst.

Im Juli 2023 wurden positive Topline-Ergebnisse von 62 Teilnehmern der Phase-1-Studie INTERCEPT-AD (NCT04931459) gemeldet. Zusätzliche Erkenntnisse aus explorativen Analysen haben den Nachweis des Mechanismus und das breite therapeutische Potenzial von Sabirnetug als Behandlung der nächsten Generation für frühe Alzheimer bestätigt. Sabirnetug (ACU193) senkt die Neurogranin- und pTau181-Spiegel im Liquor in der INTERCEPT-AD-Studie bei früher Alzheimer-Krankheit: Mehrere wichtige Liquor-Biomarker werden mit den pathologischen Veränderungen bei Alzheimer in Verbindung gebracht, und es gibt Hinweise darauf, dass diese Biomarker die zugrundeliegende Pathologie der Alzheimer-Krankheit besser widerspiegeln könnten als die Bildgebung allein.i,ii In der INTERCEPT-AD-Studie wurden Ergebnisse von Liquorproben vorgestellt, die vor und nach der Medikamentenexposition entnommen und auf Biomarker untersucht wurden, die auf Amyloid-Pathologie (Aß42/40-Verhältnis), Tau-Pathologie (pTau181, pTau217), neuronale Schädigung (Gesamt-Tau) und synaptische Schädigung (Neurogranin) hinweisen. Sabirnetug zeigte in den Kohorten mit mehreren aufsteigenden Dosen einen dosisabhängigen Trend bei den Liquorwerten von pTau181, pTau217, Gesamt-Tau, Neurogranin und dem Aß42/Aß40-Verhältnis, was mit den nachgeschalteten pharmakologischen Wirkungen nach nur drei Verabreichungen des Medikaments übereinstimmt.

Zu den wichtigsten Ergebnissen gehören: Verbesserungen bei Biomarkern, die mit der AD-Pathologie in Verbindung gebracht werden, einschließlich signifikant gesenkter Liquorwerte von Neurogranin (-13,9%) und pTau181 (-13.0%) und eine Tendenz zu einem steigenden Aß42/40-Verhältnis unter 60 mg/kg Q4W im Vergleich zur Placebogruppe; eine nominell signifikante Korrelation zwischen der gezielten Bindung von AßOs und der Veränderung von Neurogranin über alle Dosen hinweg, was die Wirkung des Medikaments unterstützt; und eine Tendenz zur Korrelation zwischen der gezielten Bindung von AßOs und der Veränderung von p-Tau181 über alle Dosen hinweg, was ebenfalls die Wirkung des Medikaments unterstützt. Diese Ergebnisse unterstützen eine biologische Verbindung zwischen Sabirnetug und Neurogranin und pTau181 und stehen im Einklang mit dem von Sabirnetug vorgeschlagenen Wirkmechanismus und der beabsichtigten Zielbindung von AßOs, da die Auswirkungen von Sabirnetug auf diese beiden Biomarker eher mit der Bindung von AßOs als mit der Plaquereduktion zusammenhängen. Target Engagement in INTERCEPT-AD: Entwicklung eines neuartigen Assays zur Messung von Sabirnetug (ACU193)-Amyloid-Beta-Oligomerkomplexen in menschlichem Liquor: Darüber hinaus präsentierte Acumen auf einem Poster seine Methode zur Entwicklung des ersten Assays zur direkten Messung des Target Engagement von AßOs durch eine Immuntherapie (gemessen am Sabirnetug-AßO-Komplex im Liquor) in der INTERCEPT-AD-Studie.

Die neuartige Testkonfiguration wurde auf den selektiven Nachweis des sabirnetug-AßO-Komplexes im Liquor als direktes Maß für das Target-Engagement zugeschnitten und zeigte eine deutliche dosisabhängige Zunahme des Target-Engagements in allen Kohorten. Diese Daten bildeten auch die Grundlage für die Entwicklung eines pharmakokinetisch-pharmakodynamischen (PK/PD) Modells, das schließlich zeigte, dass die höchsten in INTERCEPT-AD verwendeten Dosen (60 mg/kg Q4W und 25mg/kg Q2W) eine maximale Zielansprache erreichten, wie im Oktober 2023 vorgestellt wurde. Acumen ist auf dem besten Weg, in der ersten Hälfte des Jahres 2024 eine Phase-2-Studie zur Bewertung von Sabirnetug und Mitte 2024 eine subkutane Phase-1-Studie zu beginnen.