Acumen Pharmaceuticals, Inc. hat den Nutzen eines menschlichen In-vitro-Modells aus iPSC-abgeleiteten exzitatorischen Neuronen für ein besseres Verständnis der Formen von Amyloid-Beta-Oligomeren nachgewiesen, die zur Pathogenese von Alzheimer im menschlichen Gehirn beitragen. Diese Forschungsergebnisse werden in einem Poster auf der Internationalen Konferenz über Alzheimer- und Parkinson-Krankheiten und verwandte neurologische Störungen (AD/PD) vorgestellt, die vom 28. März bis 1. April 2023 in Göteborg, Schweden, stattfindet. Es gibt zahlreiche wissenschaftliche Belege für die Rolle toxischer Formen löslicher Aß-Aggregate, wie Oligomere und Protofibrillen, in der Pathogenese von AD.

Es wurde festgestellt, dass sich lösliche AßOs an Synapsen binden, was zu einer veränderten neuronalen Funktion führt und den Prozess der Neurodegeneration auslösen und aufrechterhalten kann. Lösliche AßOs kommen jedoch in vielen Formen vor, einschließlich globulärer und linearer Konformationen, einer breiten Palette von Größenverteilungen und verschiedenen Epitopen, und es ist nach wie vor unklar, welche dieser Spezies für die AD-Pathogenese am relevantesten sind. Lösliche AßOs waren im Labor schwer zu modellieren, obwohl sie im Liquor von Alzheimer-Patienten identifiziert wurden. Ihre Konzentrationen im Liquor sind gering und das Verständnis ihrer Vielfalt, insbesondere im Hinblick auf die Molekulargewichte im menschlichen Gehirn, muss weiter verfeinert werden.

Unter Verwendung humaner iPSC-abgeleiteter exzitatorischer Neuronen als Modell, einer Reihe von Aß-Nachweis-Antikörpern und einer Reihe globulärer sAßOs plus Monomere fand die aktuelle Studie heraus, dass die sAß-Größe die synaptische Bindung beeinflussen kann. Unabhängig von der sAß-Zubereitung oder dem Nachweis-Antikörper wiesen sAß-Spezies mit niedrigem Molekulargewicht (Monomere/Trimere) die geringsten Mengen an nachweisbarer synaptischer Bindung auf, verglichen mit solchen mit mittlerem und hohem Molekulargewicht (> 150 kDa). Diese Forschungsergebnisse ergänzen Acumens laufende klinische Entwicklung von ACU193, einem humanisierten monoklonalen Antikörperkandidaten, der selektiv auf toxische globuläre sAßOs abzielt.

Acumen hat vor kurzem die Patientenrekrutierung für INTERCEPT-AD abgeschlossen, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase 1 in den USA, die die Sicherheit und Verträglichkeit von ACU193 bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit untersucht und den klinischen Nachweis des Wirkmechanismus erbringt. Das Unternehmen plant, eine Phase-2-Studie mit ACU193 zu beginnen, die möglicherweise zu einer Phase-3-Studie erweitert werden kann.