XORTX Therapeutics Inc. gab bekannt, dass eine Forschungsarbeit mit dem Titel Raising serum uric acid with a uricase inhibitor worsens PKD in rat and mouse models (Erhöhung der Serumharnsäure mit einem Uricase-Inhibitor verschlimmert PKD in Ratten- und Mausmodellen) zur Veröffentlichung im von Experten begutachteten American Journal of Physiology-Renal Physiology angenommen und am 19. April 2024 online veröffentlicht wurde. Diese Studie berichtet über gesundheitliche Folgen, die mit einer Erhöhung der Serumharnsäure (SUA) in Mäusen oder Rattenmodellen der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) verbunden sind, insbesondere über die Auswirkungen einer Erhöhung der SUA auf das Zystenwachstum und die Nierengröße. Zystenentstehung und Zystenwachstum (zusammen Zystenindex) und deren Veränderungsraten sind wichtige Indikatoren für das Fortschreiten der Krankheit und korrelieren mit der nachlassenden Filterkapazität und der Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD).

Diese Studie zeigt zum ersten Mal, dass chronisch erhöhte SUA den Zystenindex signifikant erhöhen und die Nierengröße bei ADPKD vergrößern kann. Den Ergebnissen der Studie zufolge waren sättigende Konzentrationen von SUA, die zur Kristallschädigung beitragen, nicht notwendig, um sowohl die Struktur als auch die Funktion der ADPKD-Niere negativ zu verändern. Es wurde auch festgestellt, dass mäßig hohe SUA-Konzentrationen mit einem erhöhten Entzündungszustand (Zytokinprofil) sowohl im Serum als auch im Nierengewebe verbunden sind.

Unabhängig von den modifizierenden Effekten von chronisch erhöhtem SUA war eine grundlegende neue Entdeckung aus dieser Studie, dass eine Überexpression von Xanthinoxidase (XO) im Nierengewebe vorhanden war, was darauf hindeutet, dass bei ADPKD ein abnormaler Purinstoffwechsel vorhanden sein könnte und eine mögliche Rolle der XO beim Fortschreiten der Krankheit nahelegt. Zusammengenommen stellen ein SUA-Wert über dem Normalbereich und eine Überexpression von XO, insbesondere in Zysten, in einer ADPKD-Niere einen starken Anreiz für den Einsatz der XO-Hemmung dar, um diesen neu beschriebenen Mechanismus der Schädigung abzuschwächen. Die Hemmung von XO mit XORLO?, der XORTX-eigenen Formulierung von Oxypurinol, senkte die Harnsäurekonzentration erheblich und schwächte die Auswirkungen von chronisch erhöhtem SUA auf den Zystenindex und die Nierengröße im RC/RC-Mausmodell von ADPKD in dieser Studie ab.