Verastem Oncology gab positive Zwischenergebnisse aus Teil A der laufenden internationalen zulassungsrelevanten Phase-2-Studie RAMP 201 (ENGOTov60/GOG3052) bekannt, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Avutometinib (VS-6766) allein und in Kombination mit Defactinib bei Patientinnen mit rezidivierendem niedriggradigem serösem Eierstockkrebs (LGSOC) untersucht wird. Darüber hinaus informiert das Unternehmen über den aktuellen Stand der Zulassungen nach einem produktiven Treffen mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Ergebnisse der Zwischenanalyse von RAMP 201 Teil A: Das Ziel von Teil A (Auswahlphase) der RAMP 201 LGSOC-Studie bestand darin, die Auswahl zwischen der Avutometinib-Monotherapie und der Kombination von Avutometinib und Defactinib zu treffen, die in Teil B (Erweiterungsphase) der Studie untersucht werden soll.

Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit sowohl bei KRAS-mutiertem als auch bei KRAS-Wildtyp-LGSOC untersucht. In Teil A wurden die in Frage kommenden Patienten nach dem Zufallsprinzip auf eine Avutometinib-Monotherapie (n=33) oder die Kombination von Avutometinib und Defactinib (n=31) verteilt. Die Kombination aus Avutometinib und Defactinib wurde aufgrund einer höheren Rate an bestätigten objektiven Ansprechern in einer geplanten Zwischenanalyse mit vordefinierten Kriterien zur bevorzugten Behandlungsform erklärt.

Insgesamt waren die Patienten im Kombinationsarm mit durchschnittlich 4 (bis zu 11) vorherigen systemischen Therapien stark vorbehandelt, darunter eine vorherige platinbasierte Chemotherapie, eine endokrine Therapie und Bevacizumab bei den meisten Patienten und eine vorherige MEK-Inhibitortherapie bei etwa 20% der Patienten. Von den 29 Patienten, bei denen das Ansprechen durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) im Kombinationsarm festgestellt werden konnte, zeigten die ersten Ergebnisse eine bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von 28% bei allen Patienten und 27% bzw. 29% bei KRAS-Mutanten (n=15) und KRAS-Wildtyp (n=14) LGSOC. Drei weitere Patienten mit KRAS-mutiertem LGSOC zeigten ein unbestätigtes partielles Ansprechen.

Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten bildete sich der Tumor zurück, denn die Gesamtkrankheitskontrollrate (stabile Erkrankung plus partielles Ansprechen) lag bei 93%. Die meisten auswertbaren Patienten (62%) befanden sich zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch unter der Studienbehandlung im Kombinationsarm mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 5 Monaten. Die bestätigte ORR für den Monotherapie-Arm durch BICR betrug 7% bei den auswertbaren Patienten (n=30).

Die Gesamt-Krankheitskontrollrate für die Monotherapie-Gruppe lag laut BICR bei 90%. Sowohl für den Kombinations- als auch für den Monotherapie-Arm wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale gemeldet, wobei das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil weiterhin günstig ist. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse für die Kombination bei allen behandelten Patienten waren Durchfall, Übelkeit, erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut, Sehstörungen, akneiforme Dermatitis und Hautausschlag, Müdigkeit und periphere Ödeme, von denen die meisten leicht bis mäßig ausgeprägt waren. 9% brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.

Die angestrebte Rekrutierung für den Kombinationsarm in RAMP 201 ist erreicht worden. Das Unternehmen plant für Mitte 2023 eine Präsentation von RAMP 201 auf einer wissenschaftlichen Konferenz. Update zur Regulierung nach dem Typ B FDA-Treffen zum LGSOC-Programm: Kürzlich fand ein Treffen mit der FDA statt, bei dem die bisherigen ermutigenden Ergebnisse der laufenden Studie RAMP 201 zur Untersuchung von Avutometinib ± Defactinib bei Patienten mit rezidivierendem LGSOC erörtert, die Auswahl des weiteren Behandlungsschemas bestätigt und der weitere regulatorische Weg diskutiert wurde.

Die Kombination von Avutometinib mit Defactinib wurde im Vergleich zur Monotherapie für alle rezidivierenden LGSOC-Patienten unabhängig vom KRAS-Status ausgewählt, wobei der nachweisliche Beitrag von Defactinib anerkannt wird. Das Unternehmen beabsichtigt, ausgereifte Daten aus RAMP 201, der von Verastem gesponserten klinischen Studie, und der FRAME-Studie, die vom Institute of Cancer Research, London, und dem Royal Marsden NHS Foundation Trust geleitet wird, einzubeziehen, um möglicherweise einen Antrag auf beschleunigte Zulassung zu unterstützen. In beiden Studien werden Avutometinib und Defactinib bei Patienten mit wiederkehrendem LGSOC untersucht.

Das Unternehmen befindet sich in laufenden Gesprächen mit der FDA über die Bestätigungsstudie und plant, nach der Einigung mit der FDA ein Update zu geben. Es ist geplant, die Rekrutierung im Kombinationsarm von RAMP 201 fortzusetzen, um die klinische Erfahrung in Erwartung des Beginns einer Bestätigungsstudie zu erweitern.